《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》^[1]显示2017年我国成人糖尿病患病率为11.2％，2型糖尿病（T2DM）患者大多数合并了心血管风险高危因素。T2DM合并的心血管疾病中，动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）比例高达81.7％，T2DM是ASCVD导致的主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）的独立危险因素^[2]。研究显示冠状动脉易损斑块和MACE密切相关^[3]，大约一半的易损斑块破裂发生在冠状动脉直径狭窄<50％ 的病变部位^[4]，因此易损斑块的预测及管理对预防MACE的发生具有重要意义^[5]。光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）合并血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）是公认的诊断易损斑块的“金标准”^[6]。

OCT具有较高的分辨率，但探索范围较小，穿透能力较弱，无法区分病变中的钙沉积和脂质池；IVUS对于冠状动脉钙化敏感性及特异性均较高，由于超声难以穿透致密的钙组织，对钙化后的组织情况难以分辨，可能出现高估斑块负荷等情况。这两种检查价格昂贵，尚未在所有医院普及。研究显示CCTA作为评估冠状动脉病变的无创影像学检查方法，能准确评价斑块的形态和组成成分，识别易损斑块，与IVUS显示出很好的相关性（r=0.928）^[7]。但目前临床实践中，CCTA检查仍将重点放在管腔狭窄上，对斑块分析和评估缺乏一致性^[8]。

本研究旨在探讨T2DM存在冠脉易损斑块的危险因素，提醒临床警惕T2DM合并冠脉易损斑块的发生，为早期干预提供可靠依据，减少其破裂及血栓形成的风险，进一步减少临床不良心血管事件的发生。

1.   材料与方法

1.1   临床资料

搜集2019年1月至2021年12月150例临床确诊T2DM病患者的临床资料，包括TIR、性别、年龄、病程、BMI、HbA1c等。纳入标准：①年龄18周岁，诊断为T2DM；②前 3个月降糖方案稳定；③具有相关冠状动脉 CTA及TIR数据。排除标准：①其他类型糖尿病，如妊娠糖尿病或1型糖尿病等；②过去 3个月内出现严重或复发性低血糖事件患者。③患恶性肿瘤、精神疾病、感染性疾病、严重肝肾功能不全及其他严重疾病等。

表  1  T2DM冠脉斑块类型与狭窄程度分析

Table  1.  Analysis of T2DM coronary plaque types and stenosis degree

斑块类型	狭窄程度				$\chi^2 $	P
	轻度	中度	重度	闭塞
非易损斑块（n=83）	50（60.24）	29（34.94）	2（2.41）	2（2.41）	3.95	0.27
易损斑块（n=67）	34（50.75）	26（38.80）	6（8.96）	1（1.49）
总计（n=150）	84（56.00）	55（36.67）	8（5.33）	3（2.00）

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1.2   CT扫描参数及方案

仪器采用GE公司256排Revolution CT扫描仪及飞利浦Brilliance 64排螺旋CT。常规行前瞻性ECG门控，增强扫描采用人工智能触发扫描系统，ROI置于气管隆嵴下1 cm层面降主动脉，触发阈值设定为120 HU，密度达到预设值时，自动触发心脏容积扫描。采用非离子型对比剂碘帕醇（370 mgI/mL），双筒高压注射器经肘静脉以流率5.0 mL/s、总量50～80 mL注射。

256排Revolution CT扫描参数：管电压70～120 kV，智能毫安300～700 mAs，探测器宽度160 mm，球管转速0.28 s，层厚0.625。将扫描获得的原始图像传送GE ADW 4.7后处理工作站，其中后处理技术选择自动冠脉分析技术。

飞利浦Brilliance 64排螺旋CT扫描参数：管电压120～140 kV，管电流800～840 mAs，依体质量而定。层厚0.9 mm，矩阵512×512，螺距0.2，FOV 150 mm。对于预扫描心率>70次/分患者，于检查前30 min口服美托洛尔25～50 mg，待心率降至70次/分以下再扫描。所有扫描均在患者静息状态下吸气后屏气完成。将扫描获得的原始图像传送EBW工作站，实用飞利浦EBW 4.4血管分析软件对冠状动脉斑块进行分析。

1.3   CCTA冠脉斑块分析

CCTA图像上高危斑块特征包括正性重构、低密度斑块、点状钙化和“餐巾环”征^[9]。正性重构定义为重构指数1.1，重构指数指病变段最大血管直径（包括斑块和管腔）与斑块近端和远端的正常平均管径；大的脂质坏死核心（>斑块总体积的 40％）和严重的巨噬细胞浸润常表现为低密度斑块，定义为斑块内>1 mm²的区域测得CT值<30 HU；点状钙化定义为非钙化斑块内任意平面内长径小于3 mm且平均密度>130 HU的高密度灶，且钙化长径小于血管直径的1.5倍，钙化短径小于血管直径的2/3；“餐巾环”征指低密度斑块边缘的环形稍高密度征象。同一斑块中至少同时存在2个高危斑块特征被认为是易损斑块^[10]；狭窄程度分为：轻度狭窄（50％）、中度狭窄（51％～75％）、重度狭窄（76％～99％）、闭塞（100％）^[11]。

所有CCTA图像冠脉易损斑块诊断由2位高年资副主任医师盲评，不一致者讨论商议决定。

1.4   血糖评估

范围内时间（time in rang，TIR）是指24 h内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9～10.0 mmol/L）时间或其所占的百分比。入选患者均进行72 h连续动态血糖监测（continuous glucose monitoring system，CGMS），即回顾性连续葡萄糖监测系统（美敦力，Medtronic Ine，Northridge，CA）通过监测皮下组织间液的葡萄糖浓度而反映血糖水平，其感应探头置于皮下组织，血糖记录器通过导线与探头连接，每10 s接收电信号１次，每24 h自动记录、储存288个测定值，同时每天至少输入４次指端血糖值（SureStep血糖仪）进行校正，持续监测72 h，从而提供连续、全面的全天血糖信息，并通过CGM数据计算TIR；同时计算血糖低于目标葡萄糖范围内时间（time below range，TBR）、血糖高于目标葡萄糖范围内时间（time above range，TAR）。

1.5   统计学分析

应用IBM SPSS 22统计软件进行统计学分析。对于分类变量进行卡方或R×C检验；对于具有正态分布或偏态分布的连续变量分别用（平均值±标准差）及中位数（最小值、最大值）描述；连续变量行t检验及Mann-Whitney U检验；分类变量行卡方检验；二元Logistic逐步回归分析2型糖尿病冠脉易损斑块形成的独立危险因素，并用ROC曲线评价独立危险因素预测价值。P<0.05为差异具有统计学意义。

2.   结果

2.1   T2DM冠脉斑块类型与狭窄程度分析

150例T2DM患者中，发现冠状动脉易损斑块67例，发生率约44.67％（67/150）（图1），对T2DM患者冠脉不同斑块类型管腔狭窄程度进行R×C检验显示差异无统计学意义（$\chi^2 $=3.95，P=0.27）（表1）。

图  1  T2DM冠脉易损斑块

（a）女，57岁，确诊T2DM 5年，左冠状动脉前降支点状钙化（长箭）、非钙化斑块（短箭）；（b）女，62岁，确诊T2DM 11年，左冠状动脉前降支混合斑块并“餐巾环”征（箭）。（c）和（d）男，66岁，确诊T2DM 5年，右冠状动脉非钙化斑块并正性重构（箭）。

Figure  1.  T2DM coronary vulnerable plaques

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2.2   T2DM冠脉易损斑块相关临床指标分析

由表2可知，存在冠脉易损斑块的患者具有较高的糖化血红蛋白（HbA1 c）、TAR、全身炎症反应指数（systemic inflammatory response index，SIRI）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、TG及较低的TIR、HDL，差异具有统计学意义（表2）。

表  2  T2DM冠脉易损斑块相关临床指标分析

Table  2.  Analysis of clinical indicators related to vulnerable coronary plaque in T2DM

临床因素	总人数（n=150）	非易损斑块（n=83）	易损斑块（n=67）	P
男性/％	89（59.33）	49（59.05）	40（59.70）	0.93
年龄/岁	69.5（43，84）	69（43，84）	71（45，82）	0.79
病程/年	9（0.5，23）	10（0.5，20）	8（2，23）	0.27
吸烟/（>20年）	68（45.33）	33	35	0.13
BMI/（kg/m2）	24.8（18.3，28.7）	24.8（18.4，28.3）	25.6（19.5，28.7）	0.87
收缩压/mmHg	137（105.165）	137（105，165）	136±12	0.83
舒张压/mmHg	85（60，101）	83（62，101）	87（60，98）	0.68
HbA1c/％	7.0（4.8，13.8）	6.5（4.8，13.6）	7.8（5.3，13.8）	＜0.001
TIR/％	59（21，82）	66（23，82）	51±15	＜0.001
TBR/％	0（0，33）	0（0，23）	0（0，33）	0.39
TAR/％	39（6，78）	32（13，78）	45（6，77）	0.001
SIRI	0.99（0.12，3.02）	0.99（0.23，2.96）	1.05（0.12，3.02）	0.02
CPR/（mg/L）	7.96（0.22，21.09）	6.9（0.22，17.65）	9.41（0.33，21.09）	0.04
TC/（mmol/L）	4.86±1.24	4.80±1.18	4.93±1.30	0.54
TG/（mmol/L）	2.20（1.23，6.56）	1.91（1.23，6.32）	2.60（1.33，6.56）	0.001
LDL/（mmol/L）	3.00±0.66	3.02±0.68	2.93±0.77	0.37
HDL/（mmol/L)	1.19（0.45，3.65）	1.48±0.27	1.06（0.45，3.65）	＜0.001
注：BMI-体重指数；HbA1c-糖化血红蛋白；TIR-目标葡萄糖范围内时间；TBR-低于目标葡萄糖范围内时间；TAR-高于目标葡萄糖范围内时间；SIRI-全身炎症反应指数；CPR-C反应蛋白；TC-总胆固醇；TG-甘油三酯；LDL-低密度脂蛋白；HDL-高密度脂蛋白。

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2.3   T2DM冠脉易损斑块相关因素的回归分析

将单因素分析中有统计学意义的临床因素纳入二元logistic逐步回归分析显示，TG为T2DM患者出现易损斑块的危险因素（OR=1.49，95％CI 1.02～2.18），TG越高出现冠脉易损斑块的风险越高。TIR（OR=0.95，95％CI 0.92～0.97）和HDL（OR=0.32，95％CI 0.13～0.78）为独立保护因素，TIR及HDH越高，出现冠脉易损斑块的风险越低（表3）。

表  3  T2 DM易损斑块相关因素的Logistic回归分析

Table  3.  Logistic regression analysis of related factors of vulnerable plaque of T2 DM

独立危险因素	B	SE	Wald	P	OR值	95％ CI
TIR	-0.05	0.01	16.31	<0.001	0.95	0.92～0.97
TG	0.40	0.19	4.34	0.040	1.49	1.02～2.18
HDL	-1.13	0.45	6.28	0.010	0.32	0.13～0.78
常量	3.18	1.10	8.41	0.004	24.05	−

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2.4   TIR、TG、HDL及联合预测概率预测T2DM冠脉易损斑块ROC曲线分析

以TIR、TG、HDL及联合预测概率值作为检验变量，获得ROC曲线。TIR、TG及HDL的灵敏度分别是68.70％、64.20％ 和70.10％；特异度分别是67.50％、67.50％ 和63.90％；曲线下面积（area under curve，AUC）分别是：0.71、0.69、0.65，Youden指数分别是0.36、0.31、0.34；临界值分别是57％、2.26 mmol/L，1.23 mmol/L。联合预测的AUC为0.76，95％ CI：0.68～0.83，灵敏度75％，特异度70％（图2）。

图  2  TIR、TG、HDL及联合预测概率预测T2DM冠脉易损斑块ROC曲线分析

Figure  2.  Analysis of the ROC curve of T2DM coronary vulnerable plaque predicted by TIR, TG, HDL, and combined prediction probability

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3.   讨论

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是一种逐渐发展的动脉管壁性疾病，病理机制包括炎症、血管脂质沉积、血管塑性、血管纤维化及血栓形成等^[12-13]。2型糖尿病冠状动脉粥样硬化斑块具有更大的平均坏死核心和更大的斑块负荷总和^[14-15]。

本研究对T2DM冠脉易损斑块进行单因素分析提示HbA1 c、TAR、SIRI、CPR、TG是T2DM冠脉易损斑块危险因素，TIR、HDL为保护因素，验证了T2DM冠脉易损斑块形成与患者血糖、炎症及血脂水平有关，符合ASCVD的病理过程。TIR可以提供HbA1 c无法捕捉的血糖信息，与T2DM并发症密切相关^[16]。TIR的增加意味着血糖控制平稳，患者处于高血糖和（或）低血糖状态的时间较少，因此TIR较高的糖尿病患者冠脉易损斑块发生率较低。

本研究还显示T2DM冠脉易损斑块存在与否的TAR差异具有统计学意义，而TBR差异无显著性，分析原因可能是糖尿病患者中高血糖频数明显高于低血糖，即非正态分布，TBR对TIR的影响通常远小于TAR^[17]。

单控制血糖并不能完全防止糖尿病心血管并发症，事实证明糖尿病心血管并发症是多因素所致，血脂异常就是其中重要原因之一。糖尿病血脂具有复杂的潜在机制，主要是TG升高和HDL水平降低。高甘油三脂血症可能是糖尿病心血管疾病进展的核心，糖尿病人特别是血糖控制不佳时，TG增加，脂蛋白氧化，脂蛋白酶活性增高，导致氧化蛋白成分和小而密LDL增加，参与动脉粥样硬化的发生^[18]。

近年来，大量研究证实炎症在动脉粥样硬化进程中的重要作用，CANTOS临床试验更是将“炎症假说”上升到“炎症理论”高度^[19]。易损斑块的形成是一个损伤与抗损伤、炎症激活与机体防御的慢性炎症过程^[20]。高脂血症等危险因素引起斑块局部炎症，巨噬细胞的浸润及吞噬脂质继而形成泡沫细胞，引起脂质核心扩大；炎症因子的刺激引起局部金属蛋白酶（MMP）分泌增多^[21]，降解斑块处的胶原，使纤维帽变薄，斑块及不稳定、易破裂而导致急性冠脉事件。

T2DM冠状动脉易损斑块形成是多因素共同参与的慢性病理过程，由于临床因素往往互相影响，单因素分析并不能确定T2DM冠脉易损斑块的独立危险因素，进一步采用二元Logistic逐步回归分析评价T2DM冠脉易损斑块的独立危险因素，结果显示TG为T2DM冠脉易损斑块的独立危险因素，TIR及HDL为独立保护因素，TG越高、TIR及HDL越低，越容易出现冠脉易损斑块，联合诊断AUC=0.76，有助于临床警惕易损斑块的形成的风险。

文献报道冠脉斑块以非钙化、钙化和混合斑块分型时，管腔狭窄程度差异具有统计学意义，认为糖尿病患者冠状动脉粥样硬化斑块以钙化及混合斑块为主^[11]。而本研究显示管腔狭窄程度与是否存在易损斑块差异无统计学意义。因此，虽然易损斑块不一定引起管腔的明显狭窄，但由于其容易破裂，更应引起临床的重视。有研究显示吸烟与糖尿病患者存在非钙化、阻塞性和更广泛的冠状动脉斑块独立相关，吸烟时间越长，混合性、阻塞性斑块和更广泛斑块的风险越高^[22]。但本研究并未发现吸烟与易损斑块明显相关性，分析原因可能是本研究样本量较小，不同地区人吸烟程度不同等原因造成的 。

本研究的局限性：①本研究是一项回顾性研究，不能证实T2DM冠脉易损斑块进展与独立危险因素之间的关系；②冠脉斑块的形成是一个漫长的过程，TIR是通过3天GCM数据计算出来的，TIR体现不了患者整个血糖控制历史；③本研究样本量较小，缺乏金标准，可能存在一定偏差；④本研究CT扫描采用临床两种设备，参数设置略不同，可能会导致CT值的不同，需要进一步验证研究。

综上所述，T2DM冠脉易损斑块是多个机制共同作用的渐进性管壁性疾病，其中TG为独立危险因素，TIR及HDL为独立保护因素，有助于提示临床进一步冠脉CTA检查排除高危斑块可能，从而避免或延缓心血管事件的发生。