Differential Diagnosis of COVID-19 and Community-acquired Pneumonia Using Different Machine Learning Methods
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摘要: 目的：利用深度学习技术，全自动标注病变的计算机断层扫描（CT）数据，开发准确快速区分新型冠状病毒感染（COVID-19）和其他社区获得性肺炎的人工智能模型。方法：回顾性分析248例COVID-19患者及347例其他肺炎患者的资料，进行COVID-19与其他肺炎分类；在人工智能肺分割提取后将异常的CT图像特征降维，输入几种经典强化机器学习模型、三维卷积神经网络（3D CNN）和注意力多示例学习（Attention-MIL）深层神经网络架构中，模型诊断性能利用受试者工作特性（ROC）曲线、精确召回率（PR）曲线、曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性、准确性指标进行评价。结果：在经典机器学习模型中K邻近算法（KNN）具有较好的效果，在外部测试集上的AUC值和平均精度（AP）值分别为0.79和0.89，平衡F分数（F1）值为0.76，准确率为0.75，敏感性为0.76，精确率为0.77；经典的3D CNN在外部测试集上效果良好，AUC值和AP值分别为0.64和0.82，F1值为0.71，准确率为0.78，敏感性为0.66，精确率为0.62；Attention-MIL模型在外部测试集上表现出更好的鲁棒性，AUC值和AP值分别为0.85和0.94，F1值达到0.82，准确率为0.92，敏感性为0.74，精确率为0.76。结论：与强化影像组学和3D CNN模型相比，深度学习Attention-MIL模型在鉴别诊断COVID-19和其他社区获得性肺炎上表现出更高的效能。
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关键词:
- CT /
- Attention-MIL模型 /
- COVID-19 /
- 社区获得性肺炎
Abstract: Purpose: Utilizing deep learning techniques, this study aimed to develop an artificial intelligence model that automatically annotates lesion computed tomography (CT) data, accurately and rapidly distinguishing novel coronavirus pneumonia (COVID-19) from other community-acquired pneumonia cases. Methods: A retrospective analysis was conducted on data from 248 patients with COVID-19 and 347 patients with other types of pneumonia. The COVID-19 cases were differentiated from other pneumonia cases during classification. After performing artificial intelligence-based lung segmentation, the extracted abnormal CT image features were dimensionally reduced and inputted into various classical machine learning models, Three-dimensional convolutional neural network (3D CNN), and attention-Multiple-instance learning (MIL) deep neural network architectures. The diagnostic performance of the models was evaluated using metrics such as receiver operating characteristic (ROC) curves, Precision Recall (PR) curves, Area Under Curve (AUC), sensitivity, specificity, and accuracy. Results: Among the classical machine learning models, K-Nearest Neighbor (KNN)demonstrated good performance, with an AUC of 0.793, Average Precision (AP) of 0.886, Balanced F Score (F1-score) of 0.7608, accuracy of 0.7512, sensitivity of 0.7754, and precision of 0.7691 on the external test set. The classical 3D CNN model exhibited satisfactory performance on the external test set with an AUC of 0.635, AP of 0.816, F1-score of 0.7144, accuracy of 0.7783, sensitivity of 0.6603, and precision of 0.6200. The attention-MIL model showed better robustness on the external test set, achieving an AUC of 0.851, AP of 0.935, F1-score of 0.8193, accuracy of 0.9155, sensitivity of 0.7414, and precision of 0.7646. Conclusion: Compared to the radiomics-enhanced and 3D CNN models, the deep learning attention-MIL model exhibited better performance in the differential diagnosis of COVID-19 and other community-acquired pneumonia.-
Keywords:
- CT /
- attention-MIL model /
- COVID-19 /
- community-acquired pneumonia
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支气管肺癌是发病率最高的恶性肿瘤之一，中晚期肺癌死亡率高。其中，发生在段及段以上支气管的中央型肺癌依据肿瘤与支气管的关系分为3型：管内型、管壁型及管外型。当肿瘤造成气道狭窄及闭塞时，继发远端肺组织的炎症实变及不张。中央型肺癌手术的可能性小，术后患者生活质量差，预后不佳。
近年来，强调适形放疗逐渐成为中晚期中央型肺癌的主流手段，放疗前准确识别肿瘤的边界，精准勾画靶区是放疗计划最关键的一步。立体定向放疗（stereotactic body radiotherap，SBRT）术前定位的主流影像学检查手段是CT扫描，中央型肺癌经常伴有阻塞性肺不张，普通CT常规扫描对于识别肿瘤边界难度较大，继而影响肿瘤治疗效果。能谱扫描通过单源双能（80 kVp和140 kVp）瞬时切换的扫描技术，计算出能谱扫描数据及图像，提高了识别肿瘤边界的准确率。应用能谱CT优化低对比成像技术，最佳单能量图像能明显提高肿瘤与不张组织的对比噪声比（contrast noise ratio，CNR），加大对比度，从而区别肿瘤与不张肺组织[1-2]。
本文通过能谱扫描区别中央型肺癌与阻塞性肺不张，精准勾画放疗靶区，制定放疗计划，探讨其应用价值。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析开滦总医院2018年5月至2022年3月拟行放射治疗患者65例，经病理证实中央型肺癌合并肺不张的患者能谱扫描资料，其中女性24例，男性41例，年龄40～85岁，平均年龄（68.24±12.54）岁；鳞癌39例，腺癌15例，小细胞肺癌8例，腺鳞癌3例。
1.2 检查方法
所有患者采用GE公司256排Revolution CT机，行胸部平扫及 Ⅲ 期增强CT能谱扫描（Gemstone spectral imaging，GSI）。检查前培训患者吸气及屏气，配合扫描。患者取仰卧位，足先进。正位胸片定位，扫描范围肺尖至膈下2 cm。扫描参数：管电压GSI 80～140 kVp，GSI Assist 200 mA，噪声指数11.0，螺距0.992︰1，AsiR-V 40％，探测器准直0.625 mm×256。
平扫+Ⅲ期增强CT扫描，碘海醇（碘350 mg/mL）高压注射器团注，流速3 mL/s，剂量1.5 mL/kg。肺动脉期（团注对比剂后22～25 s）、静脉期（团注对比剂后60 s）、延迟期（团注对比剂后3 min）3期扫描，扫描完成后将0.625 mm薄层图像传输至GE公司AW4.7工作站进行图像后处理。
1.3 图像及数据处理
由两名副主任医师进行能谱CT图像后处理，每人单独进行图像处理和分析，意见不一致协商解决。①data file序列在40～75 keV单能量图像上选择肿瘤和肺不张部位选取兴趣区，自动生成能谱曲线（Spectral HU curve，SHC），选取对比度最明显的图像为最佳单能量图像（the best monochromatic image，BMI），生成最佳单能量-碘基图（the best monochromaticimage combined with iodine concentration map，BMI-ICM）、有效原子序数图（effective atomic number，Eff-Z）；②平扫、动脉期、静脉期、延迟期同样方法将120 kVp混合能量图像（polychromatic image，PI）、BMI、BMI-ICM、Eff-Z四种图像显示的肿瘤边缘与不张肺组织界限情况进行评分（图1～图3）。
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图 1 左肺上叶中央型肺癌并左肺上叶不张混合能量平扫+增强扫描Figure 1. The left upper lobe central lung cancer with obsrtuctive atelectasis of polychromatic image flat scan and enhancement![]()
图 2 左肺上叶中央型肺癌并左肺上叶不张单能量增强扫描及能谱曲线Figure 2. The Spectral HU curve of the same patient and monochromatic image of 56 keV and 75 keV![]()
图 3 左肺上叶中央型肺癌并左肺上叶不张最佳单能量56 keV增强扫描碘基图及有效原子序数图Figure 3. The best monochromatic enhancement image combined with iodine concentration map and effective atomic number image评分标准：1分（瘤-肺界面难以分辨）；2分（瘤-肺界面局部可分辨）；3分（瘤-肺界面全部可分辨，但局部显示模糊）；4分（瘤-肺界面全部清晰可辨）。测量3期增强CT扫描肿瘤与肺不张组织的碘浓度（iodine concentration，IC）值。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20.0统计学软件对测量及计算得到的能谱数据进行统计分析。定量资料用
$(\bar x\pm s)$ 表示，最佳单能量值、瘤-肺界面评分的比较采用方差分析；肿瘤及不张肺组织IC值及CT值采用t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。2. 结果
2.1 不同参考指标显示瘤-肺交界面评分比较
全部65例患者中，60例明确显示肺-瘤边界，显示率92.3％。明确肺瘤边界患者，增强CT扫描4项参考指标PI、BMI和BMI-ICM显示瘤-肺边界的评分，BMI-ICM的最高，BMI次之，PI最低，两两比较显示差异具有统计学意义。动脉期、静脉期及延迟期 Ⅲ 期扫描中，显示瘤-肺边界的评分动脉期最高，静脉期次之，差异具有统计学差异（表1）。
表 1 增强CT扫描各期PI、BMI及BMI-ICM瘤-肺边界主观评分的比较Table 1. The scores and detection rates of tumor-lung interface of PI, BMI, BMI-ICM and Eff-Z in three phase contrast enchancement扫描期相 瘤-肺边界主观评分值 统计检验 PI BMI BMI-ICM Eff-Z F P 动脉期 2.51±0.83 3.14±0.85 3.84±0.31 3.04±0.55 34.28 ＜0.01 静脉期 2.14±0.65 2.95±0.89 3.34±0.25 2.84±0.26 26.54 ＜0.01 延迟期 2.12±0.55 2.54±0.35 3.04±0.85 2.74±0.15 18.32 ＜0.01 2.2 中央型肺癌与不张肺组织IC值及CT值的比较
全部65例患者中，59例肿瘤组织IC值低于不张肺组织，6例肿瘤组织IC值高于不张肺组织，差异具有统计学意义。肿瘤与不张肺组织CT值增强CT扫描各期差异具有统计学意义。碘浓度差异高于CT值差异，差异具有统计学意义（表2）。
表 2 增强CT扫描各期肿瘤与不张肺组织碘浓度IC值及CT值的比较Table 2. The scores of tumor-lung interface of IC and CT scores in three phase contrast enchancement扫描期相 组织IC/100 μg·mL-1 CT值/HU 统计检验 肿瘤 不张肺组织 肿瘤 不张肺组织 t P 动脉期 12.51±3.89 23.71±8.12 35.41±6.85 50.21±9.76 -4.89 ＜0.01 静脉期 11.41±3.23 18.31±6.37 38.38±4.03 42.37±7.83 -6.43 ＜0.01 延迟期 10.11±3.63 17.96±5.93 18.51±5.84 17.01±7.73 -6.82 ＜0.01 3. 讨论
肿瘤放射治疗最重要的是辐射剂量最优化，即最大程度保护正常组织前提下，保证肿瘤组织达到辐射剂量。实现这一目标的前提是制定放疗计划前明确肿瘤边界，精确的勾画放疗靶区。CT扫描是临床工作中评估肿瘤边界最常用影像学检查，传统平扫联合增强CT扫描对中央型肺癌合并阻塞性肺不张的检出率约为40％ 左右，准确鉴别能力达不到日益增高的临床要求[3-4]。应用MRI及PET/CT进行放疗前定位，DWI-T2WI对于中央型肺癌合并肺不张的肿瘤放疗靶区勾画能够发挥良好的作用，与增强CT扫描相比，也具有更好的分辨率和清晰度[5]，肿瘤识别能力有所提高，由于设备的普及性及价格问题，难以广泛应用。
随着能谱CT的出现，能谱扫描更新了传统CT的成像观念，具有单能量图像、能谱曲线、物质分离及有效原子序数4大功能，特别是在提高图像对比、优化低对比成像方面优势明显。本组病例瘤-肺界面显示率达92.3％ 左右，表明应用能谱CT的优化低对比成像技术显示中央型肺癌与阻塞性肺不张组织边界准确率，效果明显。
能谱CT的原理表明，任何物质的CT值在不同能量的射线下是不同的，特别是在低keV能量区，不同物质的能量衰减差异更大，病变与背景组织间对比最大，通过SHC显示最佳单能量值，重建出BMI。既往研究表显示能谱CT扫描优化CNR技术明显提高肝脏低对比度病灶的检出率，改善门静脉与肝组织对比度，提高门脉成像质量。中央型肺癌血供来源主要是支气管动脉，不张肺组织供血来源主要是肺动脉及少量支气管动脉，肺循环和体循环在扫描图像上的不同是传统增强CT扫描的理论依据，肿瘤组织与不张肺组织内血流量不同也增大了两者对比差异。但是，有些病例往往这两点差异不足以鉴别二者，能谱扫描是很好的补充。既往研究显示55～60 keV单能量图像肺癌与不张组织对比最好，肿瘤边界最容易勾画[6-8]，本组病例结果与之相近。
能谱扫描物质分离功能中的碘基图BMI-ICM辅助伪彩技术，通过不同颜色更能直观显示肺瘤界面，有利于勾画肿瘤边缘，明显优于传统PI。从不同的方向和角度观察病变的多平面重建技术，较既往依靠单一横断图像显示肿瘤全貌具有明显优势。能谱扫描物质分离功能中，碘-水基物质对是基物质成像中应用最广泛、最成熟的一对。Ⅲ期增强扫描中，BMI及BMI-ICM图像肺动脉期、静脉期对肺-瘤边界显示能力明显高于延迟期。大多数普通CT混合能量图像以肺动脉及肺静脉期图像显示肿瘤与不张肺组织，部分效果不明显病例放疗靶区勾勒困难。
CT增强扫描应用最广泛的造影剂是含碘造影剂，经静脉注射含碘造影剂，通过碘基图可以显示病变与正常组织血运差异，同时可以测量目标区域碘浓度差值，突破了传统CT只能测量CT值差异的局限性[9]。使用能谱CT定量分析肺肿瘤内的碘浓度，解决了常规CT扫描不能显示肺部肿瘤血液灌注的问题[10-11]。
不张肺组织主要血供来源于粗大的肺动脉，由于肺不张血管聚拢，不张肺组织的相对肺动脉密度高于正常充气肺组织，显示血供丰富且强化时相是较早的肺循环肺动脉期，中央型肺癌血供主要来源于纤细的支气管动脉，血供相对较少且增强时相为较晚的体循环动脉期。本组病例 Ⅲ 期增强扫描显示肺癌与不张肺组织存在碘浓度差异，大多数不张肺组织碘浓度明显高于肿瘤组织，ICM更能直观显示界限。但是，少数肿瘤组织的碘浓度值高于不张的肺组织，可能与肿瘤的富血供程度与特殊病理类型、分化程度等因素有关。国外有学者研究表明碘浓度值较CT值更能准确反映病灶的血流量及微血管密度的变化[12-13]，因此可以把碘浓度值作为鉴别中央型肺癌与肺不张组织的有效指标。
本组病例均为拟行放疗的中晚期肺癌患者，只有支气管镜或穿刺小标本病理结果，无手术切除大标本病理与能谱扫描结果进行对照；其次，能谱CT扫描辐射剂量较普通CT大，老款机型扫描时间及图像重建时间略长，影响患者流通速度。
综上所述，能谱CT扫描依靠多参数成像，最佳单能量成像、物质分离、有效原子序数辅助虚拟伪彩技术，有助于中央型肺癌及阻塞性肺不张组织的鉴别，诊断疾病的同时，为临床肺癌姑息性放疗精准勾画靶区提供有益的帮助。
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图 1 新型冠状病毒肺炎COVID-19检测神经网络架构
Figure 1. Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) detection neural network architecture
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图 2 组学模型在外部测试集中的ROC曲线及准确率
Figure 2. ROC curve-level and accuracy of the omics model in the external test set
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图 3 DCNN模型在外部测试集上的ROC和PR曲线
Figure 3. ROC and PR curves of the DCNN model in the external test set
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图 4 Attention-MIL模型在外部测试集上的ROC和PR曲线
Figure 4. ROC and PR curves for the attention-MIL model in the flight set
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图 5 注意力机制针对不同示例的赋予权重大小分析
Figure 5. The attention mechanism is weighted for different examples
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图 6 新型冠状病毒感染、社区获得性肺炎者使用梯度加权激活映射或Grad-CAM方法生成的注意力热图
热图是标准的Jet颜色图，并与原始图像重叠。红色突出显示与预测类别关联的激活区域。
Figure 6. Coronavirus disease 2019 (COVID-19), a representative example of attention heatmaps generated with data from individuals with community-acquired pneumonia using gradient-weighted category activation mapping or the Grad-CAM method-pneumonia
表 1 不同医院患者的统计数据汇总
Table 1 Summary of the statistical data of patients from different hospitals
不同医院肺炎患者 病例数（CT数）/例 年龄/岁 男/例 女/例 内蒙古人民医院 COVID-19 80 45±13.11 34～77 36 44 CAP 102 56±14.12 45～67 57 45 金门县人民医院 COVID-19 143（143） 44.95±15.12 2～86 73 70 浙江省人民医院 COVID-19 4（4） 43±13.13 26～59 1 3 CAP 35（35） 42.08±14.95 10～66 21 14 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 COVID-19 8（8） 42.75±6.33 33～51 4 4 CAP 210（334） 44.05±16.77 15～85 103 107 台州市中心医院 COVID-19 13（13） 47.76±14.22 31～74 6 7 
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表 2 各种方法在外部测试集上的表现评价指标
Table 2 Performance evaluation indicators for each method on independent test sets
测试集 F1值 准确率/％ 召回率/％ 精确率/％ Adaboost 0.55 0.56 0.55 0.55 bagging 0.66 0.65 0.68 0.67 KNN 0.76 0.75 0.77 0.77 logistic 0.72 0.75 0.74 0.72 MLP 0.69 0.69 0.71 0.69 nusvc 0.74 0.75 0.76 0.75 SVC 0.68 0.69 0.68 0.69 xgboost 0.60 0.60 0.62 0.59
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表 3 不同机器学习框架在COVID-19独立测试集上的性能
Table 3 Performance of different machine learning frameworks on COVID-19 independent test sets
Group/COVID-19 敏感性/% 特异性/% AUC P KNN 77 67 73 P<0.001 3D CNN 78 69 76 P<0.001 Attention-MIL 90 96 85 P<0.001
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百度学术
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