Advances in Dual-energy CT for the Diagnosis of Solitary Pulmonary Nodules
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摘要:
随着高分辨率薄层CT的普及，表现为孤立性肺结节的早期无症状肺癌检出率大幅提升。结节的良恶性鉴别和组织病理学分型是临床诊断的重点、难点，对于治疗决策具有重大意义。传统CT围绕结节的大小、密度和形态特征等进行评估，诊断模式较为单一；而双能量CT基于两个不同能级成像时的组织衰减差异可以实现物质分离，使CT成像从单参数向多参数发展，不仅为结节的早期精准诊断提供更多有价值的信息，还有助于理解肿瘤的进展及异质性。此外，基于人工智能的影像组学与双能量CT多参数图像相结合在诊断中展现出巨大的潜力，相关研究正处于探索阶段。本文将围绕双能量CT在孤立性肺结节诊断中的应用展开综述，重点关注多参数图像对于肺结节精准诊断的意义，以及未来的发展方向。
Abstract:With the popularization of high-resolution thin-layer CT, the detection rate of early asymptomatic lung cancer that manifests as solitary pulmonary nodules has significantly increased. The differentiation of benign from malignant nodules and histopathological classification are the keys to and challenges of clinical diagnoses, the accuracy of which is of great significance for treatment decision-making. Traditional CT evaluates nodules based on their size, density, and morphological characteristics with single modal imaging. Dual-energy CT achieves material separation based on attenuation differences in the same tissue at two different energy levels, which allows CT imaging to evolve from a single-parameter to multi-parameter measurements. This not only provides more valuable information for the early and accurate diagnosis of nodules but also facilitates measurements of tumor progression and heterogeneity. In addition, the combination of radiomics based on artificial intelligence and multi-parameter images by dual-energy CT has shown great potential in diagnosis, and the related investigations are in exploratory stages. This review will cover the application of dual-energy CT in the diagnosis of solitary pulmonary nodules, with a focus on the meaning of multi-parameter images for the ccurate diagnosis of pulmonary nodules. Further, the future directions of this diagnostic imaging technique are discussed as well.
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Keywords:
- dual-energy CT /
- pulmonary nodules /
- accurate diagnosis
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最新数据显示，肺癌仍是中国人恶性肿瘤发病和死亡的首位原因[1]。我国肺癌5年生存率显著低于部分发达国家，主要原因是早期（Ⅰ期）肺癌的5年生存率可以达到92％，但我国肺癌早期诊断率仅为17％，晚期（Ⅲ～Ⅳ期）肺癌的生存率仅为6.8％，而高达68％ 的肺癌患者诊断时已经是晚期[2]，可见早诊早治是降低肺癌死亡率的关键。国内外研究均已证实，对高危人群筛查发现的肺结节进行积极干预能有效降低肺癌的死亡率[3-4]，但也有可能出现假阳性结果，造成过度诊断、不必要的侵入性操作或加重患者的心理负担。
双能量CT（dual energy computed tomography，DECT）作为一种先进的CT成像技术，已经应用于临床实践。通过注射碘造影剂，可以得到基于DECT原理衍生的多种图像及定量参数，使CT成像从单一参数向多参数发展，为肺结节早期精准诊断提供了新方案。本文结合相关文献，就DECT的相关参数在孤立性肺结节诊断方面的应用展开综述。
1. 对比增强双能量CT基本原理及相关参数
CT成像是指探测器通过接收透过人体的X线光子产生灰度不一的图像，人体任何组织穿过X线后都有特定的衰减吸收曲线，衰减系数取决于光子能量和被照射部位的组成。传统CT成像的X线具有连续的能量分布，由光电效应和康普顿效应两种作用叠加产生的相对CT值可以将人体的组织结构大致分为骨、软组织、水和脂肪等[5]，而其他大多数成分难以区分，例如钙（原子序数Z=20）和碘（Z=53）。由于相同物质在不同的光子能量下具有不同的CT值，所以使用两种或以上不同能量扫描同一组织，通过解方程的方式可以区分传统单能成像中衰减相似的组织。在目前的临床实践中，主要是在两种不同的能量水平上实现，因此称为DECT。
随着DECT技术的不断发展，目前已有多种设备，主要包括双源双能量CT、单源瞬时管电压切换双能量CT、双层探测器光谱CT 3种类型[6]。通过调节管电流、使用虚拟平扫图像（virtual non-contrast image，VNC）替代平扫等方式，DECT在不降低图像质量的前提下，辐射剂量已减少到与传统CT相近，甚至低于传统CT[7]。
基于DECT原理通过注射碘造影剂可以得到多种图像及定量参数，其中用于肺结节相关研究的包括[8]：碘图的碘浓度（iodine concentration，IC）和归一化碘浓度（normalized iodine concentration，NIC），虚拟单能量图像（virtual monoenergetic image，VMI）上病灶的单能CT值及能谱曲线斜率（λ），有效原子序数（Zeff）图、有效电子密度（Deff）图及病灶相应的Zeff和Deff值或电子云密度图（electron density map，EDM）及电子云密度（electron density，ED）DE等。
2. 对比增强双能量CT肺结节早期精准诊断相关研究进展
肺结节是指直径≤3 cm的类圆形、局灶性、不伴有肺不张或胸腔积液的实性或亚实性肺部阴影，根据密度可以分为实性结节（solid nodule，SN）、亚实性结节（ground glass nodule，GGN），后者又进一步分为混合磨玻璃结节（mixed ground-glass nodule，mGGN）和纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodule，pGGN）。在临床实践中，根据指南依据肺结节大小和类型进行恶性风险评估后进行分层管理，因为肺癌风险随着结节大小的增加呈指数增长[9]，且GGN的恶性程度明显高于SN[10]。
在肺结节的检出中，有研究发现人工智能在融合120 kVp下对肺结节的检测的假阴性率较低，可以降低医师诊断肺结节的漏诊率[11]。在良恶性结节鉴别中，既往研究在视觉形态学特征上达成了一致[12]，认为有毛刺、分叶、胸膜牵拉、空泡、空洞、支气管穿行和血管集束时提示恶性可能性大，若边界平滑，为三角形或多边形，位于裂隙周围，有脂肪密度和爆米花样钙化则更倾向于良性诊断。但这些基于常规CT的影像特征数量有限且较多依赖于放射科医生的专业知识和主观经验，尤其是在小结节诊断时主观性更强。而DECT能够提供更多与物质组成相关的参数，一定程度上弥补了传统CT仅用于评估大小、密度和形态特征的局限性，从而为肺结节早期精准诊断提供更多有价值的信息。
2.1 肺结节良恶性鉴别
由碘图得到的IC、NIC反映病变微血管密度和血供，可作为肿瘤血管的生物标志物；NIC避免了患者间血流量不一致对结果的影响，可信度更高。IC、NIC可用于鉴别孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN）的良恶性，但不同研究的结论存在差异。
在SN中，He等[13]研究表明恶性结节IC、NIC明显高于良性结节，静脉期（venous phase，VP）的IC和NIC比动脉期（artery phase，AP）AUC值更高，原因可能是恶性肿瘤的血管生成比良性结节更丰富，而碘造影剂在VP时缓慢充满新生微血管或渗漏到细胞间隙；也有研究则认为良性病变的IC、NIC值高于恶性病变，傅奕铖等[14]研究中VP时两者IC具有统计学差异，给出的解释是炎性病变中炎症因子刺激引起血管增多及微血管通透性增高，造影剂在病灶中沉积开始较早，而恶性肿瘤中血管壁被破坏，瘤体内供血不均匀，部分区域缺血导致对比剂沉积程度更低；Lin等[15]则发现活动性炎症组的IC和NIC会以更快的速度和更高的峰值增强，而恶性结节表现为相对渐进性缓慢强化，可能是因为炎性水肿压迫引流静脉，增大了组织的静水压导致血液回流更快，所以鉴别时适当延长时间有助于区分两者；另有研究认为IC值在良恶性结节间无显著差异[16]，除了SPN的大小以及AP和VP的扫描时间不同外，用于评估IC能级的选择可能是导致结果不同的主要原因。
在GGN中，有研究发现良性结节的IC、NIC均高于恶性结节，但仅有IC_VP具有统计学差异[17]；与之相反，张厚丽等[18]纳入结节中超过 70％ 为GGN，得到恶性结节的IC和NIC值更高。另外，他们还分析了173个≤1 cm的肺结节，结果显示IC和NIC对其良恶性鉴别无统计学差异。
综上，我们应进一步选择适宜的扫描时间，并根据结节的类型、直径等进行亚组分析，会更有助于结论的稳定性及可靠性。
VMI的CT值及能谱曲线斜率λ值也可用于肺结节良恶性鉴别。有研究发现病变在增强DECT 40 keV和100 keV VMI的单能差值除以能量差（60 keV）计算得到的λ值[19]，比70 keV VMI中的CT值减去在120 kVp管电压下采集的非增强CT值得到净增强CT值区分性能更好，AUC值可达0.89，说明低能级时两种类型肺结节之间的增强差异可以被放大。然而哪种类型的结节CT值更高存在争议：邱建升等[20]在对GGN的研究中发现恶性组在40～80 keV VMI中CT值均显著高于良性组，认为与恶性GGN内实性成分较多，对X线衰减作用增加有关，但整体的诊断效能较差，AUC低于0.70；Chen等[17]研究了40 keV和70 keV VMI的CT值和两者计算得到的λ值，良性结节的均高于恶性结节，但无统计学意义，可能与良性病变中炎性占比高，以及研究纳入了GGN有关，因此后续研究还需进一步细化。
有效原子序数Zeff及有效电子密度Deff或电子云密度DE在临床中应用较少，因为其与IC等相比，在肺结节良恶性区分中能力有限且临床可解释性较差。近期黄梅萍等[21]专门探索了Zeff/Deff在孤立性实性结节中的诊断价值，平扫和VP时，恶性组Deff均明显高于良性组，曲线下面积分别为0.652和0.696，Deff定程度上有助于SPN的诊断，而Zeff在两组间无统计学差异。也有研究发现恶性结节在AP和VP的Zeff显著高于良性结节[13]，其中VP的Zeff更具有预测价值（AUC=0.764），这与早期González-Pérez等[22]研究结果相反，后者认为较低的Zeff与恶性肺部病变相关，可能是由于所纳入的肺部病变中组织学亚型不同。在对GGN的研究中[20]，恶性组DE值明显高于良性组，AUC为0.722，原因可能是恶性GGN组织生长快、含水量增多，而水的DE要高于正常肺组织，但该参数的灵敏度较差，需与毛刺征及病变直径结合提升其灵敏度。
在肺结节定性诊断中，DECT提供的定量参数有重要价值，但不同研究结果差异较大，可能与以下因素相关：①结节的病理类型及其血供特点不同，例如腺癌较鳞癌早期血管生成更多，因此研究纳入病理类型比例可能影响最终结果，需要针对特定亚型分析；②由于IC、NIC、VMI的CT值、Zeff及Deff等主要通过手动勾画感兴趣区域（region of interest，ROI）进行测量，mGGN内密度不均，勾画范围容易影响最终结果，应行观察者间及观察者内一致性评估。
其他参数在肺结节的良恶性鉴别中也能够起到一定的辅助作用，其中能谱曲线斜率比单纯的能谱CT值区分能力更佳，而代表原子或电子的参数性能相对较差，这些参数一定程度上体现了组织的差异，但具体组织学意义需与病理结合进行探索。
2.2 肺结节性肺癌病理分型及侵袭性预测
肺结节性肺癌的病理分型和侵袭性预测也是早期诊断的重要环节，因为不同类型、不同侵袭程度的肺癌治疗方式不同，尤其是对于部分无法完成活检的患者，DECT可以作为一种无创且安全的预测工具。
在对肺结节性肺癌的病理分型中：Xu等[23]将DECT参数与CT特征相结合进行多变量分析，发现较低的IC和NIC值是小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的独立预测因素，可能是由于SCLC和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的血供丰富程度不同，而且肿瘤坏死在SCLC中更加常见；崔兆国等[24]以CT征象联合碘图相关定量参数构建回归模型，肺癌各亚型诊断准确率均较CT征象模型有所提高，SCLC诊断准确率提升最为显著，对NSCLC进一步分型时发现鳞癌与腺癌间IC、NIC差异无统计学意义，认为碘图相关定量参数在鉴别腺癌与鳞癌时应用价值低；与之相反；Zhang等[25]则发现VP时腺癌的平均IC、NIC和λ值均高于鳞癌，3个参数联合的AUC可达0.891，这与病理结果一致即腺癌的微血管密度（micro-vessel density，MVD）更高，但病变的MVD也与分化程度相关，该研究中大多数肺癌是低分化的可能会导致结果偏倚；程子珊等[26]比较了72例肺癌患者的能谱参数，发现Zeff、NIC和λ值在鉴别肺腺癌与鳞癌、SCLC时均具有较高准确性，由于不同病理类型的肺癌在实质与间质的比例以及组织的坏死程度、成分和密度不同，这些参数可能具有一定的提示意义。
此外，IC和Zeff还能用于鉴别原发性肺癌和肺转移癌[27]，在传统增强CT值相同时后者的IC和Zeff更高，说明这两个参数能提供关于血管分布差异的更多信息，但单独使用这两个参数时AUC仅为0.57，只有将其与传统增强CT值相结合时才具有较高的诊断性能（AUC=0.73）。Sato等[28]则发现造影剂注射后180 s的碘图中，肺转移癌环状外周高碘浓度的发生率显著高于原发性肺癌（52％ vs. 19％，P=0.04），认为该征象可作为肺转移癌的独立预测因素，虽然敏感性较差，但特异性较高且观察者间一致性好，不过这一结论很可能受纳入病变分期的影响，因为晚期原发性肺癌由于缺氧也会出现肿瘤边缘的灌注增加，而该研究中原发性肺癌大多为早期可手术的。
侵袭程度主要是针对以GGN为表现的早期腺癌在浸润前-微浸润（包括不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）两组间的改变。Yang等[29]发现IAC与浸润前-微浸润病灶在结节直径和NIC存在显著差异，改良的NIC（AUC=0.924）在区分两者时表现出比直径（AUC=0.711）更好的效能，并且观察者内和观察者间一致性都非常好。多项研究表明，IAC在各能级的单能CT值均显著高于非IAC，但通过多因素逻辑回归得到的能级不同：Wang等[30]得到60 keV的CT值是IAC组的独立预测因子，认为低能级时IAC组和浸润前 -MIA的碘分布异质性更加显著；而Chen等[31]分析结果显示130 keV的CT值是IAC组的独立预测因子，可能是高能级减少了图像的噪声，放大了两组的差异。对比发现，前一项研究纳入了更多的IAC而后一项研究纳入了更多的AIS和MIA，或许是导致结果不一致的原因。尽管Zeff被认为与组织元素组成密切相关，但武卫杰等[32]研究中并未发现Zeff在IAC组与AIS、MIA组之间存在显著差异，可能与pGGN物质组成成分少、密度过低有关。此外，他们还发现IAC组水基值（water concentration，WC）大于AIS、MIA组，组间差异显著，认为随着GGN侵袭度增加，细胞新陈代谢加快产生了更多的代谢产物，从而导致水浓度增加，这与前文对恶性结节DE高于良性的解释是一致的。
在恶性结节的进一步分类中，DECT参数也具有积极作用，在病理分型方面：①碘参数能够较好的区分 NSCLC和SCLC，但在进一步区分腺癌和鳞癌时，需结合其他参数如λ值、Zeff值实现最佳的性能；②鉴别原发性肺癌和转移性肺癌具有重要临床意义，尤其是在多发性结节中相关参数能否起到积极作用值得进一步研究。在侵袭程度预测方面：①虽然碘参数效能良好，但mGGN的实性成分相较于磨玻璃成分更能代表侵袭，整体ROI勾画可能造成信息的损失；②针对纳入回归模型的能级不同，未来研究可考虑将能谱曲线斜率作为预测因子；③WC值虽在两组间存在显著差异，但预测性能尚未可知，仍需深入研究。
3. 对比增强双能量CT结合影像组学在肺结节诊断中的应用
影像组学通过使用高通量计算可以从图像中快速提取大量肉眼无法识别的定量特征，而对比增强DECT相较于传统CT提供了更多与组织成分相关的信息，通过DECT结合影像组学的方式能最大程度的利用这些信息，从而提高结节的诊断效能。
在良恶性结节区分中，Gao等[33]从每个病例70 keV的VMI中提取影像组学特征构建模型，比较单独使用AP或VP的图像及AP和VP组合图像的模型后发现组合模型的效能最好（AUC=0.87）。在区分肺腺癌和鳞癌时，Chen等[34]从AP和VP的两组单能图像（40 keV和100 keV）中提取原发病灶的影像组学特征建立预测模型，最终结合临床参数和影像组学特征的综合模型的性能高于单独的临床模型或影像组学模型（AUC=0.93）。在预测GGN的侵袭性方面，Zheng等[35]基于50 keV和150 keV的VMI开发的影像组学模型比纳入了临床信息及Zeff和NIC的临床-DECT模型具有更好的准确性、灵敏度和特异性；Wang等[36]从多个参数图像中提取形态特征和一阶特征构建了单纯的影像组学模型及结合了临床信息的组合模型，后者在测试集中实现了最高的AUC（AUC=0.932）。此外，还有研究探索了基于DECT的影像组学预测肺癌EGFR及VEGF突变的可行性[37-38]，影像组学、DECT参数和临床特征组合实现了最佳的预测性能，模型AUC值均可达0.85以上。
尽管基于DECT多参数图像的影像组学在肺结节诊断方面展现出巨大的潜力，与临床信息联合拓展了模型的性能，但仍存在图像采集和后处理方案不一致、手动勾画ROI受医生临床经验影响、提取特征可解释性及可重复性差和缺乏足够规模的高质量数据等问题，严重制约着其临床应用。未来研究需要解决这些问题，并且联合多组学数据及传统征象建立模型，更好地指导临床实践。
4. 小结与展望
肺结节的精准诊疗是临床工作的重要问题，构建肺结节早期诊断模型，对于完善肺结节诊治指南、提高结节早期精准诊治效率具有重大意义。尽管目前相关研究存在样本量较小、扫描机型和方案不统一等局限性，DECT技术与常规CT相比的多定量参数已经在肺结节的早期精准诊断研究中展示出其优势。DECT与影像组学结合为肺结节的诊断提供了新的方案，但总体仍处于探索阶段，后续研究在标准化、多中心研究联合影像组学和深度学习等方面的不断优化，将有望推动其切实服务于临床早期精准诊断。
另外，随着CT技术的不断发展，如光子计数探测器CT的出现，不仅可以减少辐射剂量，以更高的分辨率重建图像，还能提供更好的能量分离和更少的光谱重叠。未来能量CT有望继续在肺结节检测及诊断方面发挥重要作用。
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1. 付东升，杜丹，崔英海，丁晓欢. 清肺散结汤对老年肺小结节患者证候积分、血清炎症因子的影响及安全性. 中国老年学杂志. 2025(03): 567-570 . 
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