Advances in Multimodal Imaging Techniques for Immunotherapy of Non-small Cell Lung Cancer
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摘要:
随着肿瘤免疫治疗方法的出现，非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫状态与治疗方案的选择密切相关，治疗前通过有效手段筛选获益人群至关重要。多模态影像技术具有无创、全面、可重复等优势，在NSCLC患者的免疫状态、早期治疗评估及远期疗效预测等方面具有重要价值。本文旨在对CT、MRI及PET/CT在NSCLC免疫治疗中的应用进展进行综述。
Abstract:With the emergence of tumor immunotherapy, the immune status of non-small cell lung cancer (NSCLC) is closely linked to treatment selection. Therefore, it is crucial to identify potential beneficiaries using effective methods prior to treatment. Multimodal imaging techniques are advantageous as they are non-invasive, comprehensive, and repeatable, making them valuable for assessing immune status, evaluating early treatment, and predicting long-term outcomes in NSCLC patients. This article aims to review the progress in the application of CT, MRI and PET/CT in NSCLC immunotherapy.
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免疫治疗的出现改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的传统治疗模式，但由于个体间及肿瘤内部的异质性，未经选择的NSCLC患者免疫治疗反应率仅为20%~30%[1]。肿瘤免疫微环境主要由各类细胞（包括肿瘤细胞、血管内皮细胞、肿瘤相关的成纤维细胞以及浸润的免疫细胞）和细胞外基质（以胶原蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖为主）组成，在NSCLC的发生、发展、治疗及预后中起着关键作用[2]。
多模态影像技术具有无创、全面、可重复等优势，在NSCLC患者肿瘤免疫微环境表型及免疫治疗反应的预测、疗效评估等方面具有重要价值。
本文旨在对CT、MRI及PET/CT在NSCLC患者免疫治疗中的应用进展进行综述。
1. CT
胸部CT是目前NSCLC辅助诊断及治疗随访最常用的检查方式，在预测NSCLC患者肿瘤标志物表达、肿瘤免疫微环境及免疫治疗反应和预后等方面具有重要价值。
CT图像能够反映肿瘤宏观的形态学特征，影像组学则对海量影像数据信息进行更深层次的挖掘和预测，通过生成和整合高通量的定量特征，以非侵入性的方式准确推断肿瘤的微观表型，实现“数字活检”。
影像组学可以从多个维度捕获影像数据中的特征模式，包括统计特征（基于直方图和纹理的特征）、基于模型的特征、基于变换的特征以及基于形状的特征[3]。
1.1 预测程序性死亡配体1表达
程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）作为绝大多数免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的治疗靶点，对于指导NSCLC患者的免疫治疗选择具有重要意义[4−5]。
赵恒亮等[6]搜集T1期NSCLC患者的CT形态特征和临床、病理资料，以PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数≥1%作为截断值，成功预测了PD-L1表达阳性。Tian等[7]提取IIIB-Ⅳ期NSCLC患者免疫治疗前CT图像的深度学习特征，并联合CT形态特征及临床特征构建肿瘤PD-L1高表达（≥50%）的预测模型，具有较高的分层价值及较强的稳定性。郑小霞等[8]联合影像组学特征、CT形态特征及外周血免疫细胞得到了相似的结果。
虽然众多研究均表明PD-L1表达与ICI疗效正相关，但其与治疗反应的关联度并不高，这可能与肿瘤内异质性、宿主内免疫微环境动态变化、治疗适应性反应以及基线检测不能反映快速诱导PD-L1表达的实际情况等因素有关。
1.2 预测肿瘤浸润淋巴细胞密度
肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）是肿瘤免疫微环境中具有特异杀伤作用的淋巴细胞，主要由T细胞、B细胞和NK细胞组成，TIL密度较高的NSCLC患者，对免疫治疗的反应性更好，总生存期更长[9-10]。
Park等[10]研究表明，CT影像组学中的纹理特征与TIL密度显著相关。He等[11]依据T淋巴细胞占肿瘤所有细胞的比例将NSCLC患者的免疫状态分为高水平和低水平两组，比较发现，高水平免疫状态的患者具有更长的总生存期。林文俊等[12]针对T1期的NSCLC患者，构建了CD 8+T淋巴细胞浸润程度的预测模型，取得了良好的预测性能。
除了免疫细胞的数目外，免疫细胞与肿瘤细胞之间的空间分布特征及相互作用对于NSCLC患者的预后起着重要作用[13]，如何有效、整体地评价肿瘤免疫微环境仍是未来需要着力研究的难点。
1.3 预测肿瘤突变负荷
肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）是指特定基因组区域内体细胞非同义突变的个数，可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，TMB越高代表突变体细胞数量越多、新抗原越多，免疫疗效就更好[14]。
He等[15]、Yang等[16]分别构建了预测TMB状态的影像组学模型，结果均可以有效区分NSCLC患者TMB的高低（截断值为10 mut/Mb）。Yang等[16]同时发现，瘤周特征可以有效预测TMB，说明瘤周区域包含大量的肿瘤相关信息。
但目前尚没有公认的区分高、低TMB的截断值，需要联合PD-L1表达、免疫治疗相关基因、组织和循环中的免疫细胞等信息对TMB指导肺癌免疫治疗进行综合解读[14]。
1.4 预测免疫相关不良事件
免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）是指由于免疫治疗激活免疫系统后导致的炎症副作用，在接受ICI治疗的NSCLC患者中，高达5%~20%的患者发生免疫相关性肺炎[4,17]。研究表明，CT对于免疫相关性肺炎具有重要的提示意义[18]。
Chen等[4]研究发现，CT影像组学模型可以预测ICI治疗3个月后免疫相关性肺炎的发生。Schroeder等[19]则构建影像组学模型预测了Ⅳ期NSCLC患者免疫治疗期间是否发生免疫相关性肺炎，敏感性及特异性分别达到了75%和71%，但该模型在测试集中的稳定性较差，这可能是由于入组病例数量较少造成的。
免疫相关性肺炎的发生可能与药物选择、给药剂量、暴露时间以及患者自身的危险因素相关，但针对NSCLC患者irAEs的影像学评估方法仍较为缺乏。
1.5 预测免疫治疗的疗效和预后
驱动基因阴性可切除NSCLC可以使用新辅助免疫联合化疗，在术前起到缩瘤降期、提高R 0切除率的作用，显著提高患者的总生存期[20]，CT影像组学可以预测治疗后的主要病理缓解[21-22]。一项多中心队列研究显示[21]，基于治疗前2周内CT图像构建的深度学习模型可以识别新辅助免疫联合化疗后达到主要病理缓解的NSCLC患者，内部和外部验证队列中的受试者工作特征曲线下面积分别为0.77和0.75。
对于部分晚期NSCLC患者，免疫治疗已成为一线治疗方案[23]，CT影像组学可以预测免疫治疗的疗效和预后[24-27]。Zhu等[25]基于不可切除的NSCLC患者免疫治疗前1个月内的CT图像成功构建了患者6个月无进展生存的影像组学预测模型。Saad等[26]基于ICI治疗前3个月内的CT图像预测了疾病的进展或死亡。Gong等[28]将治疗前后的影像组学特征相减，构建了预测NSCLC患者免疫治疗6~8周后有无反应的差值影像组学模型，预测效能明显提高，说明免疫治疗前后病灶内部影像组学特征的变化较单一的基线特征能更好地预测疗效，同时也证明肿瘤免疫微环境在肿瘤的发生、发展过程中具有时空异质性。
传统的CT检查对于NSCLC患者的作用主要体现在疾病的诊断及疗效评价，CT影像组学的出现使肿瘤的微观遗传信息可视化、定量化成为了可能，但各种影像组学预测模型的建立标准并不统一。首先，多数研究采用手动勾画感兴趣区，具有较强的主观性；其次，同一研究纳入的患者扫描设备及参数不尽相同；再次，不同研究对于图像标准化、特征提取及筛选、模型构建等方法的选择不同；最后，不同研究对于肿瘤评价的时间节点及扫描期相的选择也存在差异。因此，现阶段的研究大多缺乏稳定性及可重复性。
有研究表明，CT图像采集的标准化可以有效提高影像组学模型的效能及泛化性[29]，未来需要建立科学标准以规范影像组学模型的构建和验证。
2. MRI
MRI具有软组织对比度高、无辐射、多参数、多功能成像等优势，随着技术的进步，MRI在NSCLC的精准疗效评价等方面显示出了独特的价值。
体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）可以在不使用对比剂的情况下区分真正的扩散和微循环相关的灌注，常用的参数包括扩散度（D）、伪扩散度（D*）、灌注分数（pf）。研究表明，D*与NSCLC患者的PD-L1表达相关[30]。对于接受新辅助免疫联合化疗的NSCLC患者，治疗前的D值与病理完全缓解呈负相关，治疗3周后的变化值（ΔD）与病理完全缓解呈正相关[31]。
扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）基于水分子的自由扩散原理，可通过表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）反映水分子扩散受限程度。Bao等[31]比较了NSCLC免疫治疗前及治疗3周后的功能MRI参数，发现治疗后的ADC值与ADC的变化值（ΔADC）均与病理完全缓解正相关。ΔADC与NSCLC患者免疫治疗后无进展生存期和总生存期的相关性亦被证明[32]。
虽然MRI在NSCLC免疫治疗疗效评价方面取得了可喜的成果，但对于肿瘤免疫微环境的评估仍然有限，大多数研究聚焦于扩散成像。动态增强MRI及各种新型功能成像技术的价值仍有待挖掘，而基于MRI的影像组学研究尚处于起步阶段。
3. PET/CT
18F-FDG PET/CT可以反映机体器官、组织和细胞摄取葡萄糖的水平，不仅能够视觉化评估显像剂全身的生物分布，而且可以半定量评估肿瘤的分子代谢。
PET/CT参数可以用于预测NSCLC的免疫状态及免疫治疗疗效。研究表明，最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）与NSCLC患者的PD-L1表达正相关[33-34]。Hu等[35]通过计算肺原发灶SUVmax与肝脏（或血池）平均标准摄取值的比值对SUVmax进行标准化后，预测效能得到进一步提高。SUVmax与NSCLC患者CD 8+TIL、CD163肿瘤相关巨噬细胞、Foxp3调节性T细胞等免疫细胞表达水平的相关性也相继被证实[36]。SUVmax亦可用于预测NSCLC患者接受新辅助免疫联合化疗后的病理完全缓解[37]。Zhuang等[38]发现治疗后的SUVmax及治疗前后SUVmax的差值（ΔSUVmax）对于可切除NSCLC患者的主要病理缓解均具有较好的预测价值，且不受新辅助治疗方案的影响。
此外，有研究证实较低的代谢体积和糖酵解总量代表了更长的无进展生存期和总生存期[39]，但目前关于代谢体积及糖酵解总量的研究并不多，需要大样本前瞻性研究验证参数与肿瘤免疫状态的相关性。
基于PET/CT的影像组学在预测免疫状态方面取得了不错的效果。Mu等[40]和Tong等[41]提取并筛选NSCLC患者免疫治疗前PET/CT图像的影像组学特征，分别构建了PD-L1和CD 8表达的预测模型。Mu等[40]进一步利用模型预测了接受ICI治疗的晚期NSCLC患者的持久临床获益、无进展生存期及总生存期，对比发现，该影像生物标志物的精确性与组织病理活检无明显区别。对于irAEs，PET/CT影像组学也具有一定的预测价值[42]。
近年来，更多的新型PET探针被开发应用于NSCLC患者免疫状态的评估。虽然在患者间观察到了明显的摄取异质性，但研究结果并不完全一致。这种差异可能是研究方案的不同所引起的，同时也说明新型特异性探针在肿瘤免疫微环境及治疗反应评估方面的应用仍有待深入分析研究。
4. 总结与展望
多模态影像技术在NSCLC免疫治疗中已经展现出了巨大的优势与潜力，尤其是与人工智能方法相结合之后，为我们提供了一种无创、客观、全面的评价方法。但仍存在一些不足，如无法准确识别肿瘤边界、肿瘤的大小和形状会受到分辨率的限制等。在NSCLC患者的长期病程中，肿瘤免疫微环境存在时空异质性，及时、准确地评估免疫状态需要临床、影像及病理等多学科合作。
此外，当前多为回顾性探索研究，且影像组学特征对于宏观影像征象的可解释性仍相对有限，未来需要多中心、高质量的前瞻性研究，指导临床决策，使患者利益最大化。
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