肺间质异常（interstitial lung abnormalities，ILAs）指在CT图像上偶然发现的肺间质改变^[1]，在中国健康人群中患病率约2.4%以上^[2]，随着CT在临床的应用的越来越频繁，ILAs的检出率也在不断提高。ILAs有进展风险，同时以多种方式影响患者的健康。因此，对ILAs进行评估和管理是有必要的。ILAs的概念由Fleischner学会在2020年发布的专家共识文件中首次提出，但其定义及临床意义仍不明确，本文对ILAs近期的研究进展进行综述。

1.   ILAs的定义与CT表现

Fleischner协会^[1]系统总结了ILAs的定义：①偶然发现的非依赖性肺内异常（包括磨玻璃影、网状影、肺结构扭曲、牵拉性支气管扩张、蜂窝状改变及非肺气肿性囊肿）。②影响一个肺区5%以上的区域（以主动脉弓下缘及右肺静脉下缘划分为6个肺区）。③患者不考虑肺间质疾病（interstitial lung disease，ILD）的诊断。

诊断ILAs需要排除一些情况，如CT检查时吸气不充分，导致CT显示肺内磨玻璃影，在复查时不再显示；坠积效应导致的胸膜下异常表现，在俯卧位复查时不再显示，这些改变是“依赖性”的，不能诊断为ILAs。诊断ILAs需要排除一些有明确病因的疾病，如误吸、感染、职业暴露、胸椎骨质增生导致的骨赘相关肺改变等。小叶中心型肺结节过去认为是ILAs的一种表现，Fleischner协会将其排除在ILAs以外，因为其被证实是吸烟性细支气管炎的典型表现，且几乎不发生进展^[3]。胸膜肺实质弹力纤维增生症是一种明确的疾病，有独特的临床表现和病理学特征^[4]，因此也不属于ILAs的范畴。

ILAs与ILD的鉴别十分重要，在过去，ILAs曾被错误认为是无症状的ILD。ILD是一组病变特征和临床特征相似的疾病的总称，主要累及肺间质、肺泡和肺泡周围组织，不同类型的ILD，其病因、发病机制、病理改变等不完全相同。ILD和ILAs的影像表现有相同和相似之处。但是，ILAs仅是一种基于偶然发现的CT异常，而确诊ILD需要结合临床表现、肺功能检查、影像学检查、病理等多学科进行会诊。因此，有一部分的ILAs是ILD的早期表现。同时提示对于患有结缔组织病等ILD高危人群的肺部CT筛查中发现的异常，不能诊断为ILAs，因为这并不是偶然发现的。ILD的诊断具有滞后性，如某些结缔组织病在少数情况下首先累及肺部^[5]，而没有其他系统的表现，此时的肺异常改变可以认为是ILAs而非ILD。

ILAs根据分布分为3种类型：①非胸膜下型，指主要分布于非胸膜下部位的ILAs；②胸膜下非纤维化型，指主要分布于胸膜下且没有明显的纤维化表现的ILAs；③胸膜下纤维化型，指主要分布于胸膜下且伴有明显纤维化特征的ILAs。纤维化特征主要指伴随牵拉性支气管扩张及蜂窝状改变的肺结构扭曲。其中，发生在胸膜下的分型更容易进展，发生纤维化的分型，患者死亡率更高^[6]。在Fleischner协会的定义中，网状结构并非纤维化的特征。网状结构的组织学表现并不明确，在一些人群中网状结构可能是肺纤维化的唯一表现，而另一部分CT表现为网状结构的人群并未发生肺纤维化^[7]。国内的一项研究^[2]表明，具有广泛网状结构的胸膜下非纤维化型ILAs具有和胸膜下纤维化型ILAs相同的进展风险。定义中5%的累及范围是一个模糊的标准，仅用来排除那些临床意义不大的微小的病变。

总的来说，ILAs是一种排他性的诊断，用来处理那些病因和机制尚不明确或是还未进行系统分类的的肺间质改变，当找到明确的病因和管理及治疗手段后，将不再按照ILAs管理和治疗。

2.   ILAs的流行病学特点及临床意义

ILAs是老年人肺部CT的一个常见特征，吸烟和非吸烟老年人的发生率分别为4%~9%和2%~7%。中国的一项对15万人群的研究^[2]表明，在接受定期胸部CT检查的大范围健康体检人群中，ILAs的患病率为2.1%；平均年龄为（46.1±14.0）岁，60.7%为男性，32.3%有吸烟史。对3300例确诊ILAs的扫描中，477例（14.5%）被为非胸膜下型，2697例（81.7%）为胸膜下非纤维化型，126例（3.8%）为胸膜下纤维化型。与其它类型ILAs相比，胸膜下纤维性ILAs患者年龄显著更大，更多有吸烟史。

ILAs患病的高危因素包括高龄、吸烟、男性性别以及空气污染等。吸烟人群ILAs的患病率是已戒烟人群的1.8倍。在吸烟者中，年龄每增加10岁，患有ILAs的概率增加2.2倍。男性吸烟者ILAs的患病率是女性的1.7倍^[1]。接触空气污染的人群ILAs的患病率更高^[5]，而在ILAs人群中，患有胃食管反流病及糖尿病的比例偏高。

ILAs并非都是无症状，可能会有轻度的呼吸系统症状，以及肺功能和运动能力的下降。即使是无症状的ILAs人群，相比于正常人群，也更有可能出现慢性咳嗽或呼吸短促等症状。正压通气可能是ILAs患者发生急性呼吸窘迫的危险因素，对于需要机械通气的患者，应考虑采用小容量低压通气方式^[1]。Hoyer等^[8]的研究表明，ILAs患者与几种呼吸系统疾病相关的发病率增高相关，包括ILD、COPD、肺部感染、肺癌和呼吸衰竭，ILAs患者因呼吸道和恶性疾病住院的次数显著增加；同时，因肺栓塞和周围血管疾病入院的概率也更高；对于这些疾病治疗手段的使用也更多。研究表明^[9]，患有ILAs的人群全因死亡率明显高于未患ILAs的人群。

Hata等^[10]的研究表明，ILAs对COPD患者的身体状况和肺功能有负面影响，有ILAs的COPD患者FEV1、FVC、DLCO和6分钟步行测试值往往低于无ILAs的患者。ILAs是COPD急性加重的重要危险因素^[11]，会导致COPD进展，影响患者预后。即使在肺功能较好的ILAs患者中，ILAs也会导致患者预后较差，增加COPD患者的死亡率。ILAs发生进展的患者FEV1和FVC下降程度最高；ILAs发生好转的患者FEV1和FVC下降程度最小。Hoyer等^[8]的研究也表明，并发ILAs的COPD患者入院率更高。

肺癌的患者通常也会并发ILAs，与他们拥有共同的危险因素有关。研究表明^[12-13]ILAs患者肺癌的患病率与死亡率提高，但ILAs其他种类的肿瘤发病率与健康人群无明显差异。ILAs与肺癌的关系与ILAs的分型有关，每一种分型的ILAs都会提高肺癌的患病率，但有纤维化表现的ILAs相比于没有纤维化的ILAs患有肺癌的风险更高。只有伴随有纤维化表现ILAs的肺癌患者，才会表现出更高的死亡率^[13]。同时，在肺癌合并ILAs的患者中，发生治疗相关并发症的概率增加。ILAs是肺癌切除术后肺部并发症的重要危险因素^[14]。Im等^[15]发现，已有的ILAs是接受抗程序性死亡（PD）-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者并发免疫检查点抑制剂相关肺间质疾病（immune checkpoint inhibitor-induced interstitial lung disease，ICI-ILD）的显著危险因素，ILAs中的磨玻璃改变是并发ICI-ILD的独立危险因素，同时，也有研究证明ILA也是化疗诱发ILD的危险因素，这是因为磨玻璃影在病理上反映淋巴细胞浸润到间质以及间质炎症，而免疫检查点抑制剂通过促进淋巴细胞活性发挥抗肿瘤作用。Nakanishi等^[16]发现，既往有ILAs的肺癌患者，发生放射性肺炎的概率更高。

3.   ILAs的病理学特征及发病机制

ILAs是一个影像学相关诊断，病理相关的研究并不多见，一项对进行肺结节切除术患者中ILAs的病理研究^[17]发现，ILAs的患者更可能出现肺纤维化、胸膜下间质纤维化、成纤维细胞灶、蜂窝状改变、普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、非典型腺瘤样增生等病理改变。在该研究中，非胸膜下型的ILAs没有发现纤维化、成纤维细胞灶和蜂窝状改变的表现。这项研究表明，ILAs可能代表肺纤维化的早期或轻度形式。另一项研究表明^[18]，很大一部分胸膜下纤维化型的ILA在病理上表现为UIP或可能是UIP的形式。同时该研究也提出，病理上的特征与表现模式和ILAs的影像进展及患者的生存率无关，这证明了ILAs是一种单纯的影像学异常，因此对于未达到疾病状态的ILAs进行病理活检对患者帮助不大。Chae等^[19]发现，在重症COVID-19痊愈的患者中，有约1/3出现了存在纤维化表现的ILAs。尸检研究表明发现弥漫性肺泡损伤是致命性COVID-19患者的主要病理表现，这提示了部分的纤维型ILAs可能是弥漫性肺泡损伤的一部分。

ILAs的发病机制尚不明确，其发生可能与端粒的平均长度减少有关，一项研究^[20]表明，无论有无纤维化特征，ILAs都与端粒平均长度减少有关，其中有纤维化表现的ILAs与端粒平均长度减少相关性更高。端粒的平均长度减少程度越多，ILAs出现间质性改变的数量也越多。但是，ILAs患者端粒平均长度与死亡风险的关系并不显著。端粒长度减少也和各种形式的ILD有关^[21]，这提示了ILAs与ILD的部分关联。端粒缩短会增加癌基因及抑癌基因的突变概率，这可能是ILAs患者肺癌患病率提高的原因之一。同时，研究表明，与IPF和家族性肺纤维化相关的MUC5 B启动子基因也与ILAs的发生和进展有关^[1]。

4.   ILAs的评估与管理

Fleischner学会发布的专家共识认为，确诊为ILAs的患者中，若符合一下以下3种标准中的一种，提示存在潜在临床意义：①ILD相关症状、体征，如持续性干咳或进行性活动后呼吸困难（需排除心源性、慢性阻塞性肺疾病等其他病因）；②肺功能或气体交换能力下降；③CT检查中病变累及3个及以上肺区（以主动脉弓下缘及右肺静脉下缘为界划分为上、中、下肺区）。如出现以上改变，应由临床医生启动多学科评估，并实施分层管理^[6]。

排除ILD后，ILAs可分为进展风险较高和风险较低的两组进行管理^[1]，临床相关的进展危险因素包括吸入性暴露（包括吸烟、空气污染、职业暴露等）、药物（化疗或免疫检查点抑制药物等）、化疗、胸外科手术、生理或气体交换能力低于正常值。放射学进展因素包括病变分布和病变表型，如是否位于胸膜下、纤维化表现及网状结构。有1种或多种危险因素的人群被分为高风险组，其他人群被分类为低风险组。高风险组应在3~12个月内进行临床随访，检测是否有临床表现和肺功能异常，并在12~24个月内进行CT检查。低风险组在出现进展风险因素后应重新评估。接受手术或其他治疗的ILA患者应谨慎选择治疗手段，充分了解和告知可能出现的ILAs相关并发症。尽量避免使用可能会导致ILD的药物。

5.   小结

ILAs是一个发病率较高的异常CT表现，并且存在进展的风险，从多个方面影响患者的健康。对其进行关注和管理是十分必要的。放射科医生应熟知ILA的定义及影像表现，对发现的ILA形态及分布进行描述，提供初步的诊断及鉴别，并提示临床医生进行进一步检查或随访，对改善ILAs患者的预后有重要意义。