Computed Tomography Radiomics to Preoperatively Predict Regional Lymph Node Metastasis of Resectable Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction
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摘要:
目的：研发并验证基于可切除性食管胃结合部腺癌（AEG）原发肿瘤及淋巴结（LN）的双区域CT影像组学模型及影像组学（AEG+LN）−临床联合模型，并探讨其术前诊断区域淋巴结状态的可行性。方法：回顾性地收集来自中心1和中心2的270例经术后病理证实为AEG的患者，其中来自中心1的220例患者按7∶3随机分为训练组（n=153）和内部验证组（n=67)，来自中心2的50例患者作为外部验证组。经3D Slicer分别对原发肿瘤和LN进行感兴趣区勾画、影像组学特征提取。通过R-studio行单因素分析、LASSO和Logistic回归分析，对提取的影像组学特征进行筛选及降维，分别建立原发肿瘤、LN影像组学模型，并分别计算Radiomics score（RS）。对于临床资料，采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验比较定量资料，用卡方检验或Fisher概率法比较定性资料。最终建立影像组学（AEG+LN）−临床联合模型，采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）、DeLong检验等指标评价模型的诊断效能。结果：分别筛选出10个原发肿瘤和4个淋巴结最优的影像组学特征用于建立原发肿瘤和淋巴结影像组学模型。原发肿瘤T分期作为临床特征，联合AEG-RS及LN-RS建立影像组学−临床联合模型。影像组学−临床联合模型、LN及原发肿瘤模型在训练组的AUC分别为0.925、0.857和0.755，在内部验证组的AUC分别为0.897、0.836和0.716，在外部验证组的AUC分别为0.935、0.849和0.706。结论：原发肿瘤影像组学模型术前预测AEG的区域淋巴结状态的诊断效能有限，LN影像组学模型具有更好的诊断效能；AEG-RS与LN-RS联合临床特征的复合模型能进一步提高诊断效能。
Abstract:Objective: To construct and validate computed tomography (CT) radiomics models to preoperatively predict regional lymph node (LN) status of resectable adenocarcinoma of the esophagogastric junction (AEG). Methods: In total, 270 consecutive patients with AEG were enrolled in this study. Of these, 220 patients from Institution A were stratified into training (n=153) and test cohorts (n=67). The remaining 50 patients from Institution B were assigned to the external validation cohort. Within the training cohort, preoperative CT radiomics features extracted from the AEGs and LNs were used to construct the AEG and LN radiomics models, respectively; the radiomics scores (RS) of the AEGs and LNs were integrated with the clinical features to build the combined model. The predictive performances of the individual models were evaluated using the area under the receiver operating characteristic (AUROC) curve. The DeLong test was used to compare the predictive performance of the models. Results: Ten AEG and four LN radiomics features were screened to develop the AEG and LN radiomics models for predicting LN status, respectively. The combined model was developed by integrating AEG-RS and LN-RS with cT-stage and it achieved higher AUROC curve values than the AEG or LN radiomics models, alone, for the training (0.925 vs. 0.755 or 0.857), test (0.897 vs. 0.716 or 0.836), and external validation (0.935 vs. 0.706 or 0.849) cohorts. The DeLong test showed that the predictive performance of the combined model was significantly superior to that of the AEG and LN radiomics models, alone, in the three cohorts (all P <0. 05), and the predictive performance of the LN radiomics model was significantly superior to that of the AEG radiomics model in the three cohorts (all P < 0.05). Conclusion: Based on the radiomics method, the combined model is effective at preoperatively evaluating the regional lymph node status of patients with AEG.
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Keywords:
- radiomics /
- tomography /
- X-ray computed /
- esophagogastric junction /
- adenocarcinoma /
- lymph node metastasis
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食管癌和胃癌均是全球癌症高发病率和高死亡率的主要原因之一，近年来发病率有所下降，然而食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）的发病率仍然呈上升趋势[1-2]。AEG通常指瘤体中心位于食管胃交界处上下5 cm以内的恶性肿瘤，因此，AEG可能同时具有食管和胃的组织学特征，其淋巴引流既可向上引流至纵隔，又可向下引流至腹腔。AEG复杂的解剖位置及多向淋巴引流模式使其区别于单纯的食管癌或胃癌，需要个性化的治疗策略[3-5]。
根治性原发肿瘤切除术加区域淋巴结（lymph node，LN）清扫仍是AEG的主要治疗方法[6-7]。区域淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）是AEG的主要转移方式，也是最主要的预后因素之一，并常常预示着不良预后[3-4, 7-9]。
因此，是否存在区域淋巴结转移很大程度上影响着治疗方式的选择，比如淋巴结转移阴性（LN − ）的早期AEG患者可选择内窥镜下黏膜剥离/切除术或根治性AEG切除术，而淋巴结转移阳性（LN+）的患者需要进行根治性AEG切除术加LN清扫，并需要进行术前或术后的辅助化疗和/或放疗[9-11]。足够的淋巴结清扫范围和足量的淋巴结清扫数目有助于阳性淋巴结的检出和准确地判断N分期，从而帮助临床医生为患者制定个性化的治疗方案[7-8,12-14]。然而，大范围的淋巴清扫可能增加手术损伤风险和术后并发症的发生，并影响患者的术后生存质量和总体生存效益[12-13]。因此，术前准确地评估区域淋巴结状态对患者治疗策略的制定至关重要。
计算机体层摄影（computed tomography，CT）是食管胃结合部腺癌诊断、术前评估和分期最常用的医学影像成像技术。传统CT图像对LN状态的评估取决于表浅的形态、大小等特征[10]，其评估结果存在争议，准确性约44.6%~54.5%[15-16]。目前，异质性已成为癌症研究的热点。
与传统的基于单纯CT图像的分析相比，影像组学可以从常规医学影像图像中进行高通量地特征提取，继而将肿瘤内部异质性转化为可供分析的数据，有望揭示与肿瘤相关的亚克隆异质性的潜在信息，可能会为临床医生为患者设计个性化治疗方案提供新的思路[17-21]。目前在术前预测食管胃结合部腺癌淋巴结转移方面的研究尚不充分，已发表的文章往往聚焦于临床特征及食管胃结合部腺癌原发肿瘤与转移性淋巴结的相关性上，而忽视了淋巴结本身[3, 8, 22-24]。
目前，对淋巴结自身内部异质性的研究极少，基于AEG原发肿瘤和淋巴结双区域的影像组学研究尚未见报道。本研究的目的是建立并验证基于AEG原发肿瘤和LN双区域CT影像组学模型及影像组学（AEG+LN）−临床联合模型，并探讨其术前诊断淋巴结状态的可行性。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
川北医学院附属医院伦理委员会已对本回顾性研究进行审批（批准号：2024 ER220-1），并豁免知情同意。
回顾性地收集2018年1月至2023年11月期间来自中心1和中心2经手术病理证实食管胃结合部腺癌及淋巴结状态的患者。
纳入标准：①经手术病理证实为AEG，且术前未接受辅助治疗的患者；②通过根治性AEG切除术加二或三野淋巴结清扫，且术后病理证实了淋巴结状态的患者；③术前两周内进行了胸部和上腹部增强CT检查的患者。
排除标准：①术后病理证实食管胃结合部存在或合并有其他类型的肿瘤（如神经内分泌癌、鳞癌等）的患者；②经病理或影像学检查证实存在远处转移或远处淋巴结转移的患者；③CT图像质量差，或胃充盈欠佳的患者；④原发肿瘤过于表浅难以在CT图像上勾画的患者；⑤淋巴结过小而在CT图像上显示不清或未见显示的患者。
最终，本研究共计纳入270例患者，来自中心1的220例患者按照7∶3的比例随机分为训练组（n=153）和内部验证组（n=67），来自中心2的50例患者作为外部验证组。纳入的临床资料包括年龄、性别、T分期、Siewert分型。原发肿瘤T分期及清扫的淋巴结按照美国癌症联合委员会（AJCC）颁布的第八版食管及食管胃结合部腺癌TNM分期标准进行标记[25]。
1.2 CT检查设备与扫描参数
全部患者均行胸部及上腹部增强扫描，扫描设备包括：Siemens SOMATOM Definition Flash CT、GE LightSpeed VCT 64层CT。
扫描参数：管电压120 kV，管电流200 mA，准直器宽度0.6×64 mm，球管转速0.5 s/r，螺距0.6~0.9，层厚1 mm，矩阵512×512。
所有患者接受检查前需至少禁食4 h，在检查前口服600~800 mL水作为阴性对比剂，并按照1.5 mL/kg的比例以3.0 mL/s的速度经动力注射器由肘静脉注射造影剂（Omnipaque，Iohexol，GE Healthcare）。之后用20 mL生理盐水进行冲洗，延迟65~70 s获得门静脉期的增强CT 图像。
CT图像数据均由中心1和中心2图像储存与传输系统获取。
1.3 CT图像分析
基于高质量出版刊物[10]的建议，本研究建立CT图像上LNM人工识别标准，具体为：①淋巴结的最大短径＞1 cm；②淋巴结形态为球形或呈分叶状，边缘毛糙或周围脂肪间隙模糊；③内部结构中出现局灶性或严重坏死区，或脂肪门消失的淋巴结。
所有图像分析均基于门静脉期增强CT横断位图像，辅以冠状位、矢状位图像进行分析。
在进行感兴趣区（region of interest，ROI）勾画之前，由两名放射科诊断医生（观察者1和2，分别有4年和7年放射影像诊断经验）分别对淋巴结的门静脉期增强CT图像进行分析：①两位观察者根据LNM人工识别标准，在CT图像上对可清楚显示的区域淋巴结进行LN+/−标记，当横断位图像上某一枚LN至少符合上述识别标准的2项时，则该枚LN被标记为LN+，若该枚LN不符合上述识别标准的任意1项，则被标记为LN − ；②两位观察者根据病理报告和手术记录与一位具有30年工作经验的胸外科医生进行讨论，确定LN的解剖位置，将病理报告中涵盖的阳性淋巴结组和阴性淋巴结组分别标记在CT图像上；③两位观察者将第1步中标记的LN+/− 与第2步中标记的阳性淋巴结组和阴性淋巴结组进行一一匹配，与第2步中所标记的阳性淋巴结组和阴性淋巴结组匹配的LN+/− 作为待勾画的目标LN。
图像分析和感兴趣区勾画均在一位具有26年消化系统影像诊断经验的教授的指导下进行，当两位观察者意见出现分歧时，该教授将与他们讨论以达成共识。
1.4 ROI勾画和影像组学特征提取
感兴趣区的勾画和影像组学特征的提取使用开源软件3D Slicer（Version 5.2.2）完成。
本研究由观察者1和2分别在门静脉期增强CT图像上进行AEG原发肿瘤和目标淋巴结感兴趣区的手动勾画。
（1）原发肿瘤的勾画：在胃充盈时，将远端食管壁和近端胃壁厚度大于5 mm定义管壁异常增厚[26-27]，沿着异常增厚管壁的边缘进行逐层勾画感兴趣区（图1（a）），在勾画ROI时注意避开胃腔内容物（比如水、空气）及周围组织（如脂肪、血管、骨骼）影像以减少误差。
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图 1 原发肿瘤、淋巴结ROI勾画示例图注：原发肿瘤和淋巴结ROI的勾画均在门静脉期CT图像上进行，沿着原发肿瘤和淋巴结的边缘逐层勾画ROI，选取最大截面作为ROI勾画示意图。Figure 1. Examples of manual delineation of regions of interest of primary tumors and lymph nodes（2）目标LN+/− 的勾画：①根据图像分析得出的结果，在门静脉期增强CT图像上找到目标LN+的位置，沿着该枚LN的边缘逐层手动勾画ROI（图1（b）），若存在多枚目标LN+，则选择其中最大的一枚作为目标LN+勾画ROI；②若经病理证实为N0期，则选择目标LN − 中最大的一枚进行目标LN − 勾画（图1（c））。在勾画每一枚LN+/− 时，为减少误差应注意避开周围脂肪、血管及骨骼影像。
为了减少由不同CT扫描设备造成的误差，在使用3D Slicer软件中的内置插件Pyradiomics（Version 3.0.2）进行高通量的影像组学特征提取前，按照1 mm×1 mm×1 mm体素大小对CT图像进行重采样。影像组学特征提取遵循影像生物标志物标准化倡议（imaging biomarker standardization initiative，IBSI）[28]，提取的特征包括2D- and 3D-形态学特征、一阶直方图特征、纹理特征以及经小波滤波（wavelet）和高斯滤波器的拉普拉斯算子（laplace of gaussian filter，LoG）进行图像转换后所提取的特征。
1.5 统计分析
采用软件SPSS 25.00对临床数据进行分析。计量资料以“均数±标准差”表示，正态分布和方差齐性分别采用Shapiro-Wilk和Bartlett检验，满足正态分布和方差齐性的计量资料采用独立样本t检验进行数据比较，否则采用Mann-Whitney U检验进行数据比较。计数资料采用“频数（百分比）”来表示，采用卡方检验或Fisher检验进行数据比较。P＜0.05的数据表示差异具有统计学意义。
采用软件R software（Version 4.3.2）对提取的影像组学特征进行分析，包括组间一致性分析、影像组学特征的降维及筛选、组学模型的建立与验证，并采用DeLong检验比较不同模型效能。
由于本研究中淋巴结阳性的患者明显多于淋巴结阴性的患者，在进行统计分析前，我们采用了合成少数类过采样技术（synthetic minority over-sampling technique，SMOTE）来处理不平衡的数据。
1.6 组间一致性检验
首先由观察者1勾画所有病例，之后随机抽取45例患者由观察者2独立进行原发肿瘤和淋巴结的ROI勾画，并提取影像组学特征。
采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient，ICC）作为观察者1和观察者2组间一致性的评价指标。ICC值反应数据的可靠性，当ICC＜0.5，表明可靠性差；0.5≤ICC＜0.75，表明可靠性中等；0.75≤ICC＜0.9，表明可靠性良好；ICC≥0.9，表明可靠性极好。
本研究选取ICC≥0.75的特征进行后续的统计分析。
1.7 影像组学特征的降维及筛选
首先，采用Z-score对所有组学特征进行标准化预处理，再将来自中心1的患者按7∶3的比例随机分为训练组和内部验证组，来自中心2的患者作为外部验证组。采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验筛选出训练组中具有统计学差异的特征（P＜0.05）。
采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归分析并10次交叉验证法对高维组学特征数据进行降维分析，筛选出核心影像组学特征（图2）。
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图 2 使用最小绝对收缩和选择算子（Lasso）回归对影像组学特征进行降维及筛选注：（a）和（b）分别为原发肿瘤及淋巴结影像组学特征的LASSO系数分布收敛图；（c）和（d）采用10倍交叉验证法以调整正则化参数（λ），左侧虚线表示最小误差准则的λ值，右侧虚线表示1标准误差（1-SE）准则的λ值。Figure 2. Radiomics feature selection using the least absolute shrinkage and selection operator method1.8 模型的构建与效能评估
在训练组中，首先将LASSO回归分析筛选出的AEG原发肿瘤和淋巴结影像组学特征分别建立原发肿瘤和LN组学模型，并分别计算AEG-Radiomics score（AEG-RS）和LN-Radiomics score（LN-RS），然后将具有统计学意义的临床数据联合AEG-RS和LN-RS构建影像组学（AEG+LN）−临床联合模型，在内部验证组及外部验证组中分别验证上述3种模型的诊断效能。
计算受试者操作特征曲线下面积（area under receiver operating characteristic curve，AUC）、敏感性、特异性、准确性、F1-score以评估上述模型在训练组、内部验证组和外部验证组的诊断效能，采用DeLong检验比较上述模型分别在训练组、内部验证组和外部验证组的诊断效能。
2. 结果
2.1 临床资料
在纳入的270例患者中，LN+者167例，LN − 者103例。原发肿瘤T分期中，T1期34例，T2期43例，T3期176例，T4期17例。Siewert分型中，Ⅰ型6例，Ⅱ型182例，Ⅲ 型82例。
纳入患者的临床资料详见表1。在纳入的临床特征中，具有统计学差异的临床特征为T分期。
表 1 食管胃结合部腺癌淋巴结转移阳性组与阴性组的临床资料Table 1. Clinical data of lymph node positive and lymph node negative groups in patients with adenocarcinoma of the esophagogastric junction变量 训练组（n=153） P 内部验证组（n=67） P 外部验证组（n=50） P LN−（n=58） LN+（n=95） LN−（n=26） LN+（n=41） LN−（n=19） LN+（n=31） 性别，n（%） 女性 11（19.0%） 28（29.5%） 0.148 6（23.1%） 10（24.4%） 0.442 3（15.8%） 6（19.4%） 0.750 男性 47（81.0%） 67（70.5%） 20（76.9%） 31（75.6%） 16 84.2%） 25（80.6%） 年龄/岁（均数±标准差） 67.59±7.47 69.46±6.48 0.103 66.81±11.68 70.02±6.92 0.161 67.36±8.50 66.84±8.00 0.035 T分期，n（%） cT1 17（29.3%） 1（1.1%） < 0.001 8（30.8%） 0 < 0.001 8（42.1%） 0 < 0.001 cT2 12（20.7%） 6（6.3%） 9（34.6%） 3（7.3%） 7（36.8%） 6（19.4%） cT3 29（50.0%） 79（83.2%） 9（34.6%） 34（82.9%） 4（21.1%） 21（67.7%） cT4 0 9（9.5%） 0 4（9.8%） 0 4（12.9%） Siewert type，n（%） Ⅰ 1（1.7%） 3（3.1%） 0.199 0 0 0.176 2（10.5%） 0 0.249 Ⅱ 45（77.6%） 61（64.2%） 20（76.9%） 25（61.0%） 11（57.9%） 20（64.5%） Ⅲ 12（20.7%） 31（32.6%） 6（23.1%） 16（39.0%） 6（31.6%） 11（35.5%） 注：LN − 为阴性淋巴结组，LN+为阳性淋巴结组。 2.2 组间一致性分析
本研究中，AEG原发肿瘤和LN分别提取出
1223 个影像组学特征。在AEG原发肿瘤和LN中，ICC值的中位数分别为0.987和0.941，ICC值≥0.75的特征分别为1200 个和1104 个（图3）。![]()
图 3 观察者1与观察者2组间一致性分析Figure 3. Reproducibility analysis of the extracted radiomics features between Reader 1 and Reader 2经过组间一致性分析，ICC值＜0.75的23例原发肿瘤影像组学特征和119例LN影像组学特征不再纳入后续分析。
2.3 特征筛选及降维
经过单因素分析后，从
1200 个原发肿瘤和1104 个LN组学特征中分别筛选出420个和721个具有统计学意义的组学特征，将这些特征纳入LASSO回归分析，最终原发肿瘤共筛选出10个组学特征，包括2个形态学特征、3个一阶直方图特征、5个纹理特征；LN共筛选出4个组学特征，4个特征都是纹理特征（表2）。表 2 原发肿瘤和淋巴结筛选的影像学特征Table 2. Detailed information of the radiomics features of the primary tumors and lymph nodesVolume of interest Selected features Primary tumor Original_shape_Sphericity Original_shape_Maximum3DDiameter Log-sigma-1-5-mm-3D_firstorder_Skewness Log-sigma-2-0-mm-3D_firstorder_Range Log-sigma-0-5-mm-3D_gldm_DependenceNonUniformityNormalized Log-sigma-1-5-mm-3D_glszm_GrayLevelVariance Log-sigma-2-0-mm-3D_glcm_Idm Wavelet-HHL_firstorder_TotalEnergy Wavelet-LLH_gldm_LargeDependenceLowGrayLevelEmphasis Wavelet-LLH_glrlm_RunEntropy Lymph node Log-sigma-2-0-mm-3D_glrlm_ShortRunHighGrayLevelEmphasis Wavelet-HLH_glcm_DifferenceAverage Wavelet-HLH_glcm_DifferenceEntropy Wavelet-HHL_glrlm_GrayLevelVariance 根据筛选出的组学特征，分别计算每例患者的AEG-RS和LN-RS。在训练组、内部验证组和外部验证组中，LN+组的AEG-RS和LN-RS均高于LN − 组，并且均具有统计学意义（表3和图4）。
表 3 淋巴结转移阳性组与阴性组的Radiomics scoreTable 3. Radiomics scores of lymph node positive and lymph node negative groups变量 训练组（n=153） P 内部验证组（n=67） P 外部验证组（n=50） P LN−（n=58） LN+（n=95） LN−（n=26） LN+（n=41） LN−（n=19） LN+（n=31） Radiomics score，中位数（IQR） LN −0.91（−2.41，−0.23） 1.16（0.18，2.08） < 0.001 −1.49（−2.60，−0.06） 1.06（−0.08，2.24） < 0.001 −1.61（−2.89，−0.24） 0.74（−0.01，1.63） < 0.001 CA −0.55（−1.20，0.33） 0.43（−0.12，1.18） < 0.001 −0.37（−1.23，0.16） 0.25（−0.28，0.82） < 0.001 −0.38（−1.09，0.15） 0.21（−0.28，0.59） 0.005 注：LN为淋巴结，LN − 为阴性淋巴结，LN+为阳性淋巴结，IQR为四分位距，CA为原发肿瘤，P＜0.05表示具有统计学意义。 ![]()
图 4 小提琴图用于显示Radiomics score在淋巴结阴性组和淋巴结阳性组的分布情况注：（a）~（c）分别为Radiomics score在原发肿瘤影像组学模型训练组、内部验证组、外部验证组的分布情况。（d）~（f）分别为Radiomics score在淋巴结影像组学模型训练组、内部验证组、外部验证组的分布情况。Figure 4. Violin plots showing the distribution of radiomics scores in lymph node positive and lymph node negative cohorts2.4 模型的构建与效能评估
在训练组中，提取的10个AEG原发肿瘤组学特征和4个LN组学特征分别用于构建原发肿瘤组学模型和LN组学模型，并分别计算AEG-RS和LN-RS，将筛选出的具有统计学意义的临床特征，即T分期，联合AEG-RS和LN-RS构建影像组学−临床联合模型。
通过ROC分析，计算出3种模型的AUC值，原发肿瘤组学模型、LN组学模型和影像组学−临床联合模型的在训练组的AUC值分别为0.755、0.857、0.925。上述3种模型在训练组、内部验证组、外部验证组的敏感性、特异性、准确性、F1-score等评价指标详见表4。
表 4 3种模型在不同组学的诊断效能Table 4. Predictive performance of three models for each cohort分组 模型 AUC 准确性 敏感性 特异性 F1-score 训练组 影像组学−临床特征联合模型 0.925 0.836 0.873 0.800 0.842 淋巴结影像组学模型 0.857 0.805 0.811 0.800 0.806 原发肿瘤影像组学模型 0.755 0.689 0.716 0.663 0.697 内部验证组 影像组学−临床特征联合模型 0.897 0.780 0.780 0.780 0.780 淋巴结影像组学模型 0.836 0.756 0.756 0.756 0.756 原发肿瘤影像组学模型 0.716 0.610 0.537 0.683 0.579 外部验证组 影像组学−临床特征联合模型 0.935 0.838 0.741 0.935 0.821 淋巴结影像组学模型 0.849 0.774 0.742 0.806 0.767 原发肿瘤影像组学模型 0.706 0.661 0.613 0.710 0.644 采用DeLong检验评估上述3种模型在训练组、内部验证组、外部验证组中的诊断效能（图5）。DeLong检验显示，影像组学−临床联合模型的诊断效能优于单一的原发肿瘤组学模型和LN组学模型，并且在内部训练组和外部验证组中得到了验证。同时，DeLong检验显示，在训练组、内部验证组、外部验证组中，LN组学模型的诊断效能均优于原发肿瘤组学模型。
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图 5 原发肿瘤影像组学模型、淋巴结影像组学模型与影像组学−临床特征联合模型的Delong检验注：（a）~（c）分别为训练组、内部验证组、外部验证组中原发肿瘤影像组学模型、淋巴结影像组学模型与影像组学−临床特征联合模型的相互比较。Figure 5. DeLong tests of the primary tumor radiomics model, the lymph node radiomics model, and the combined model3. 讨论
本研究共构建并验证了3种模型，分别是：原发肿瘤组学模型，LN组学模型和影像组学−临床联合模型，分别用于术前诊断AEG的淋巴结状态，其中影像组学−临床联合模型具有最佳诊断效能，该模型在训练组、内部验证组和外部验证组的AUC值分别为0.925、0.897、0.935。
根据目前研究现状，本研究首次构建了基于LN的CT影像组学特征的影像组学模型，并验证了其诊断继发于AEG的LNM的可行性，同时也是首次联合AEG原发肿瘤和LN双区域影像组学特征以构建模型用于诊断继发于AEG的LNM的研究。
3.1 ROI勾画
本研究基于门静脉期增强CT图像分别逐层勾画AEG原发肿瘤和LN的ROI，提取并筛选影像组学特征。
有研究表明，与基于门静脉期CT图像的影像组学模型相比，基于动脉期 CT 图像的影像组学模型在AEG和胃癌的术前诊断和预后预测方面表现均较差[29-32]。此外，CT平扫图像上难以区分肿瘤与周围组织的边界，而门静脉期CT图像上肿瘤区域显著增强，使其易于与周围组织区分开来。因此，本研究选择门静脉期CT图像进行AEG原发肿瘤和LN的ROI勾画。
有报道称AEG的大体肿瘤体积与区域淋巴结转移和N分期相关[27]。此外，Li等[33]的研究表明，3D影像组学模型对淋巴血管浸润的预测效能优于2D影像组学模型，相较于选取最大截面勾画的2D的ROI，沿着肿瘤轮廓逐层勾画的3D的ROI有利于更完整的提取肿瘤的内部特征。因此，我们选择沿着AEG原发肿瘤和LN的边缘逐层勾画ROI，即勾画原发肿瘤和LN的整个体积，而不是选取最大截面进行勾画。
3.2 基于AEG原发肿瘤的影像组学模型
经过单因素分析和LASSO分析，本研究共提取出10个最佳的组学特征用以构建原发肿瘤的影像组学模型，包括2个形态学特征、3个一阶直方图特征、5个纹理特征。结果显示，AEG原发肿瘤组学模型在训练组、内部验证组和外部验证组中的AUC值分别为0.755、0.716和0.706，准确性分别为0.689、0.610和0.661。Zheng等[34]的研究构建了基于AEG原发肿瘤的影像组学模型用以术前预测LNM，在训练组和验证组的AUC值分别为0.799、0.816，在训练组中的准确性达0.935，而在验证组中的准确性仅0.756。
本研究的AEG原发肿瘤组学模型的诊断效能与Zheng等[34]的研究结果相似，即基于AEG原发肿瘤的影像组学模型对LNM的诊断能力有限，并不能很好地反应淋巴结状态。
3.3 基于LN的影像组学模型
本研究首次构建了基于LN的CT影像组学特征的组学模型，并验证了其术前诊断AEG的淋巴结状态的可行性。
经过一致性分析、特征降维及筛选，本研究从
1223 个影像组学特征中共提取了4个最优的影像组学特征，建立了基于LN本身的CT影像组学模型，用于直接诊断LN+或LN − 。在勾画目标LN+/−的ROI之前，我们根据高质量出版物[10]的建议制定了CT图像上LNM的人工识别标准，并结合术后病理报告记录的阳性和阴性LN的解剖位置，尽可能使选定的目标LN与病理结果相匹配。ROC分析和DeLong检验显示，与AEG原发肿瘤影像组学模型相比，LN影像组学模型在训练组（AUC：0.857 vs. 0.755）、内部验证组（AUC：0.836 vs. 0.716）和外部验证组（AUC：0.849 vs. 0.706）中均具有更好的诊断效能。在训练组中，与AEG原发肿瘤影像组学模型比较，LN影像组学模型的诊断准确性提高了16.8%（0.805 vs. 0.689）。
一项研究[35]基于平扫及增强CT，将短径大于≥8 mm作为淋巴结转移标准，结合病理结果，对Siewert Ⅰ和Ⅱ型AEG患者的
2451 枚淋巴结进行分析，结果显示CT对胸部组淋巴结转移（下气管旁、隆突下、左右肺韧带淋巴结）的敏感性为58.3%，特异性为94.4%；对腹部组淋巴结转移的敏感性均低于47%，特异性为92.1%~97.2%，其中对胃小弯侧淋巴结转移的敏感性仅24.1%。这表明CT诊断淋巴结转移虽然具有优异的特异性，但对阳性淋巴结的检出敏感性却较低，提示基于CT诊断淋巴结转移具有较高的假阴性率。本研究的LN影像组学模型对淋巴结转移的敏感性和特异性分别为0.811和0.800，与先前的研究比较，本研究的LN影像组学模型在具有较好特异性的同时，大大提高了对阳性淋巴结的检出敏感性，有望在保证较低误诊率的同时，降低漏诊率。此外，与Zheng等[34]构建的原发肿瘤影像组学模型相比，我们的LN影像组学模型显示出更好的诊断性能（AUC：0.857 vs. 0.799）。我们推测这可能是因为基于AEG原发肿瘤提取的影像组学特征只能通过反应原发肿瘤的内部异质性，以间接反应LN的状态，而基于LN本身提取的高通量的影像组学特征可以充分量化LN的内部异质性，直接反映LN自身的状态，从而提高对LNM的诊断效能。
3.4 影像组学−临床联合模型
纹理特征可以反映病灶的内部异质性，直方图特征具有良好的重复性，形态学特征用以描述病灶的外在形态[36-39]。淋巴结的形态及大小被广泛应用于淋巴结状态的评估[10]，而本研究筛选出的4个淋巴结影像组学特征均为纹理特征，我们推测这是因为基于表观形态对淋巴结转移的价值有限，淋巴结的内部异质性能更好地反映淋巴结状态。
本研究共筛选出10个原发肿瘤影像组学特征，主要为纹理特征，这与淋巴结组学特征相似，进一步提示肿瘤及淋巴结内部异质性对准确评估淋巴结状态的重要性。在本研究纳入的临床资料中，仅T分期具有统计学意义。既往已有一些基于临床资料探讨继发于AEG的LNM相关因素的研究同样表明，肿瘤浸润深度，即T分期，与LNM密切相关[3-4, 8, 40]。本研究将基于AEG原发肿瘤和LN影像组学特征计算的AEG-RS和LN-RS联合T分期，以构建影像组学−临床联合模型，用于诊断继发于AEG的LNM，该模型具有最好的诊断效能。在训练组、内部验证组和外部验证组中，影像组学−临床联合模型的AUC分别为0.925、0.897和0.935，准确性分别为0.836、0.780和0.838。
DeLong检验显示，影像组学−临床联合模型的诊断效能优于单一的原发肿瘤组学模型和LN组学模型，并且在内部训练组和外部验证组中得到了验证。与AEG原发肿瘤影像组学模型对比，在训练组中，联合模型的诊断准确性提高了21.3%（0.836 vs. 0.689）。
3.5 本研究局限性
本研究存在一些局限性。首先，本研究是一项回顾性研究，纳入到本研究的患者中，经病理证实存在LN+的患者数量与未发现LN+的患者数量存在较大差异，因此我们通过SMOTE方法来调节不同组别之间样本量的平衡。其次，纳入的样本量不足，可能会有过拟合风险，未来我们将行大样本、多中心、前瞻性研究，以证实我们的结果。
另外，如何将病理报告中提示的LN+准确地体现在CT图像上是本研究的重点难题，为此，在勾画ROI之前，根据高质量出版物[10]的建议，我们制定了CT图像上LNM的人工识别标准，并结合病理报告中的LN+和LN − 的解剖位置，尽可能使选定的目标LN+与病理结果相匹配，提高本研究的准确性。
4. 结论
与基于AEG原发肿瘤的影像组学模型相比，基于LN的影像组学模型对术前淋巴结状态诊断效能更好，结合临床特征的影像组学（AEG+LN）−临床联合模型的诊断效能得到进一步提高。
从LN本身和原发肿瘤出发，本研究的3种模型为临床医生术前评估AEG的区域淋巴结状态提供了一种可行的方法。
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图 1 原发肿瘤、淋巴结ROI勾画示例图
注：原发肿瘤和淋巴结ROI的勾画均在门静脉期CT图像上进行，沿着原发肿瘤和淋巴结的边缘逐层勾画ROI，选取最大截面作为ROI勾画示意图。
Figure 1. Examples of manual delineation of regions of interest of primary tumors and lymph nodes
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图 2 使用最小绝对收缩和选择算子（Lasso）回归对影像组学特征进行降维及筛选
注：（a）和（b）分别为原发肿瘤及淋巴结影像组学特征的LASSO系数分布收敛图；（c）和（d）采用10倍交叉验证法以调整正则化参数（λ），左侧虚线表示最小误差准则的λ值，右侧虚线表示1标准误差（1-SE）准则的λ值。
Figure 2. Radiomics feature selection using the least absolute shrinkage and selection operator method
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图 3 观察者1与观察者2组间一致性分析
Figure 3. Reproducibility analysis of the extracted radiomics features between Reader 1 and Reader 2
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图 4 小提琴图用于显示Radiomics score在淋巴结阴性组和淋巴结阳性组的分布情况
注：（a）~（c）分别为Radiomics score在原发肿瘤影像组学模型训练组、内部验证组、外部验证组的分布情况。（d）~（f）分别为Radiomics score在淋巴结影像组学模型训练组、内部验证组、外部验证组的分布情况。
Figure 4. Violin plots showing the distribution of radiomics scores in lymph node positive and lymph node negative cohorts
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图 5 原发肿瘤影像组学模型、淋巴结影像组学模型与影像组学−临床特征联合模型的Delong检验
注：（a）~（c）分别为训练组、内部验证组、外部验证组中原发肿瘤影像组学模型、淋巴结影像组学模型与影像组学−临床特征联合模型的相互比较。
Figure 5. DeLong tests of the primary tumor radiomics model, the lymph node radiomics model, and the combined model
表 1 食管胃结合部腺癌淋巴结转移阳性组与阴性组的临床资料
Table 1 Clinical data of lymph node positive and lymph node negative groups in patients with adenocarcinoma of the esophagogastric junction
变量 训练组（n=153） P 内部验证组（n=67） P 外部验证组（n=50） P LN−（n=58） LN+（n=95） LN−（n=26） LN+（n=41） LN−（n=19） LN+（n=31） 性别，n（%） 女性 11（19.0%） 28（29.5%） 0.148 6（23.1%） 10（24.4%） 0.442 3（15.8%） 6（19.4%） 0.750 男性 47（81.0%） 67（70.5%） 20（76.9%） 31（75.6%） 16 84.2%） 25（80.6%） 年龄/岁（均数±标准差） 67.59±7.47 69.46±6.48 0.103 66.81±11.68 70.02±6.92 0.161 67.36±8.50 66.84±8.00 0.035 T分期，n（%） cT1 17（29.3%） 1（1.1%） < 0.001 8（30.8%） 0 < 0.001 8（42.1%） 0 < 0.001 cT2 12（20.7%） 6（6.3%） 9（34.6%） 3（7.3%） 7（36.8%） 6（19.4%） cT3 29（50.0%） 79（83.2%） 9（34.6%） 34（82.9%） 4（21.1%） 21（67.7%） cT4 0 9（9.5%） 0 4（9.8%） 0 4（12.9%） Siewert type，n（%） Ⅰ 1（1.7%） 3（3.1%） 0.199 0 0 0.176 2（10.5%） 0 0.249 Ⅱ 45（77.6%） 61（64.2%） 20（76.9%） 25（61.0%） 11（57.9%） 20（64.5%） Ⅲ 12（20.7%） 31（32.6%） 6（23.1%） 16（39.0%） 6（31.6%） 11（35.5%） 注：LN − 为阴性淋巴结组，LN+为阳性淋巴结组。 
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表 2 原发肿瘤和淋巴结筛选的影像学特征
Table 2 Detailed information of the radiomics features of the primary tumors and lymph nodes
Volume of interest Selected features Primary tumor Original_shape_Sphericity Original_shape_Maximum3DDiameter Log-sigma-1-5-mm-3D_firstorder_Skewness Log-sigma-2-0-mm-3D_firstorder_Range Log-sigma-0-5-mm-3D_gldm_DependenceNonUniformityNormalized Log-sigma-1-5-mm-3D_glszm_GrayLevelVariance Log-sigma-2-0-mm-3D_glcm_Idm Wavelet-HHL_firstorder_TotalEnergy Wavelet-LLH_gldm_LargeDependenceLowGrayLevelEmphasis Wavelet-LLH_glrlm_RunEntropy Lymph node Log-sigma-2-0-mm-3D_glrlm_ShortRunHighGrayLevelEmphasis Wavelet-HLH_glcm_DifferenceAverage Wavelet-HLH_glcm_DifferenceEntropy Wavelet-HHL_glrlm_GrayLevelVariance
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表 3 淋巴结转移阳性组与阴性组的Radiomics score
Table 3 Radiomics scores of lymph node positive and lymph node negative groups
变量 训练组（n=153） P 内部验证组（n=67） P 外部验证组（n=50） P LN−（n=58） LN+（n=95） LN−（n=26） LN+（n=41） LN−（n=19） LN+（n=31） Radiomics score，中位数（IQR） LN −0.91（−2.41，−0.23） 1.16（0.18，2.08） < 0.001 −1.49（−2.60，−0.06） 1.06（−0.08，2.24） < 0.001 −1.61（−2.89，−0.24） 0.74（−0.01，1.63） < 0.001 CA −0.55（−1.20，0.33） 0.43（−0.12，1.18） < 0.001 −0.37（−1.23，0.16） 0.25（−0.28，0.82） < 0.001 −0.38（−1.09，0.15） 0.21（−0.28，0.59） 0.005 注：LN为淋巴结，LN − 为阴性淋巴结，LN+为阳性淋巴结，IQR为四分位距，CA为原发肿瘤，P＜0.05表示具有统计学意义。
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表 4 3种模型在不同组学的诊断效能
Table 4 Predictive performance of three models for each cohort
分组 模型 AUC 准确性 敏感性 特异性 F1-score 训练组 影像组学−临床特征联合模型 0.925 0.836 0.873 0.800 0.842 淋巴结影像组学模型 0.857 0.805 0.811 0.800 0.806 原发肿瘤影像组学模型 0.755 0.689 0.716 0.663 0.697 内部验证组 影像组学−临床特征联合模型 0.897 0.780 0.780 0.780 0.780 淋巴结影像组学模型 0.836 0.756 0.756 0.756 0.756 原发肿瘤影像组学模型 0.716 0.610 0.537 0.683 0.579 外部验证组 影像组学−临床特征联合模型 0.935 0.838 0.741 0.935 0.821 淋巴结影像组学模型 0.849 0.774 0.742 0.806 0.767 原发肿瘤影像组学模型 0.706 0.661 0.613 0.710 0.644
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