Evaluation on the Hepatic Functional Reserve of Cirrhotic Patients based on CT Radiomics Characteristics
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摘要:
目的：探讨应用CT影像组学特征评估肝硬化患者肝脏储备功能的价值。方法：回顾性收集经临床确诊的肝硬化患者121例。根据Child-Pugh分级标准分为A、B和C三个等级，其中A级51例（A组）；B和C级共70例（B组）。所有患者均采用GE Discovery CT 750 HD行平扫加增强扫描。选择增强扫描门静脉期图像，由两名放射科医生应用Shukun Radiomics V94软件在门静脉左支层面对整个肝脏进行勾画；使用组内相关系数对两名医生勾画的结果进行一致性检验。将所有患者按照7∶3的比例随机分为训练集与验证集后，对整个肝脏进行影像组学特征提取，经过降维后筛选出影像组学特征，使用逻辑回归方法建立肝硬化患者的肝脏储备功能模型。应用ROC曲线下面积（AUC）评价模型的性能。结果：两名医生对图像分割的一致性检验结果良好，ICC均大于0.75。最终用17个影像组学特征建立了评估肝硬化患者肝脏储备功能的模型，训练集的AUC为0.84，准确性为0.78，敏感性为0.79，特异性为0.77；验证集的AUC为0.77，准确性为0.71，敏感性为0.76，特异性为0.65。结论：应用CT影像组学特征，能够评估肝硬化患者的肝脏储备功能。
Abstract:Objective: To explore the value of CT radiomics characteristics in evaluating hepatic functional reserve of patients with liver cirrhosis. Methods: A total of 121 patients with clinically confirmed liver cirrhosis were retrospectively collected, who were graded as A, B and C according to Child-Pugh standard. 51 cases were grade A (group A) and 70 cases were grade B and C (group B). All patients underwent non-contrast and contrast enhanced CT scan using GE Discovery CT 750 HD scanner. Enhanced CT images of portal venous phase were selected, and the whole liver was delineated at the level of the left portal vein by 2 radiologists using Shukun Radiomics V94 software. Intraclass correlation coefficient (ICC) was applied to test the inter-group consistency of the results obtained by the 2 radiologists. All patients were randomly divided into the training set and the validation set at a ratio of 7∶3, and the whole liver was performed extraction process for radiomics characteristics. After dimensionality reduction, radiomics characteristics were acquired and the model was established by Logistic Regression (LR). Area Under ROC Curve (AUC) was used to evaluate the performance of the model. Results: The consistency test results of image delineation by two radiologists turned out well and the ICC were greater than 0.75. Finally, 17 radiomics characteristics were used to establish the evaluation model for hepatic functional reserve of patients with liver cirrhosis. The AUC of the training set was 0.84 while the accuracy, sensitivity and specificity was 0.78, 0.79, and 0.77, respectively. The AUC of the validation set was 0.77 while the accuracy, sensitivity and specificity was 0.71, 0.76, and 0.65, respectively. Conclusion: CT radiomics characteristics could be used to evaluate the hepatic functional reserve of patients with liver cirrhosis.
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Keywords:
- radiomics characteristics /
- computed tomography /
- liver cirrhosis
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肝硬化是由一种或多种病因长期或反复作用引起的慢性、进行性、弥漫性肝病，病理上以假小叶形成及纤维组织增生为特征。临床上，肝硬化分为代偿期与失代偿期，失代偿期肝硬化以门静脉高压及肝功能损害为特征，可产生食管、胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等严重并发症，为导致患者死亡的主要原因[1]。目前，Child-Pugh分级是肝硬化临床分期中用来评估肝脏储备功能的常用指标之一，其对评估患者病情、指导治疗方式及判断患者预后均有很重要的参考价值。因此，准确评估肝脏储备功能，在不同临床分期的肝硬化患者的临床诊疗中至关重要[2]。但是Child-Pugh分级具有一定主观性。影像组学可以客观地对高通量的影像数据信息进行深层次地挖掘和分析，进行量化研究。
本文拟应用影像组学方法，评估不同肝功能Child-Pugh分级的肝硬化患者的肝脏储备功能。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2018年1月至2021年7月经临床确诊的肝硬化患者152例进行回顾性研究。所有患者均行腹部平扫及增强CT检查。入组标准：①经临床确诊的肝硬化患者；②年龄≥18岁；③具有Child-Pugh分级评分的指标数据。排除标准：①CT图像质量不佳者（n=15）；②肝内有直径≥2 cm的局灶性病变，如钙化、囊肿、肝肿瘤性病变等（n=16）。本研究得到了医院伦理委员会的批准。
最终，121例患者纳入研究。其中男性78例，女性43例；患者年龄19～82岁，平均年龄（54.84±11.36）岁。肝硬化原因包括乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝炎等（图1）。
1.2 患者分组
患者肝功能Child-Pugh分级由两位内科医生进行评分。根据肝性脑病、腹水、血清白蛋白、胆红素及凝血酶原时间5个指标将所有入组患者分为Child-Pugh A、B和C三个等级。其中Child-Pugh A级，即评分为5～6分的患者定义为A组，共51例，其中男性31例，女性20例，平均年龄（55.96±10.7）岁；Child-Pugh B级和C级，即评分为7～15分，定义为B组，共70例，其中Child-Pugh B级49例，C级21例；男性47例，女性23例，平均年龄（53.55±9.87）岁。
1.3 影像组学特征提取与分析
1.3.1 CT扫描参数及方式
所有患者均采用GE Discovery CT 750 HD（HDCT，GE Healthcare，Wisconsin，USA）扫描仪进行平扫加增强扫描。患者禁食，取仰卧位，深吸气后屏气扫描，范围为膈顶至髂前上棘。
扫描参数：管电压120 kV；管电流Smart 150～375 mA；螺距1；层厚5 mm。对比剂注射方案：选用欧乃派克350对比剂，用量350 mgI/kg体重，采用双筒高压注射器经肘正中静脉注射。增强扫描时相选择，注射碘对比剂后腹主动脉感兴趣区CT值达到100 HU时触发扫描，动脉期、门静脉期及延迟期分别于触发后10、40与180 s扫描。
1.3.2 图像分割方法
分别将A和B两组患者的门静脉期DICOM格式CT图像导入到Shukun Radiomics V94影像组学软件中，选择门静脉左支层面，由两名经验丰富的放射科医师分别沿肝脏边缘进行单层二维手动勾画感兴趣区（region of interest，ROI）。ROI离肝脏边缘约1 cm，尽可能避开大血管，避免容积效应的影响（图2），并对层面内存在的局灶性小病变进行剔除。
1.3.3 CT影像组学特征提取
应用Shukun Radiomics V94软件进行CT影像组学特征提取，共计提取组学特征1227个，包括密度特征、形状特征、纹理特征、滤波特征等。所有提取的特征均采用最小-最大缩放算法（min-max scaling）进行归一化处理，公式为：
$$ {x}_{{\rm{normal}}}=\frac{{x-{x}_{{\rm{min}}}}}{\;{x}_{{\rm{max}}}-{x}_{{\rm{min}}}\;} 。$$ 1.3.4 模型建立
按照7∶3的比例将121名患者随机分为训练集与验证集[3]，其中训练集85例（A组36例，B组49例），验证集36例（A组15例，B组21例）。对经过降维后的影像组学特征，使用逻辑回归（logistic regression，LR）建立模型，绘制出受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC），用曲线下面积（area under curve，AUC）评价训练集模型的性能。
1.3.5 模型验证
使用验证集患者数据进行模型验证，使用ROC-AUC评价模型的评估性能。
1.4 统计分析
影像组学特征的选择、建模及性能评估使用R软件包（3.5.3版本）。对两名医生的手动图像分割结果，应用SPSS 25.0统计学软件进行组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）一致性检验。P＜0.05表明差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 图像手动分割结果的一致性检验
两名放射科医生对图像分割的一致性检验结果良好，ICC平均值大于0.75。
2.2 组学特征筛选结果
利用影像组学软件进行影像组学特征提取，对提取出的1227个组学特征进行Spearman一致性分析，采用最大相关最小冗余（max-relevance and min-redundancy，mRMR）去除冗余和不相关的特征，保留了30个特征。然后通过最小绝对收缩选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）进行降维（图3（a）），应用最小方差法最终保留17个最具预测性能的组学特征（图3（b）），进一步得到这些具有非零系数的特征及其对应的权重系数（图3（c））。
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图 3 肝硬化患者CT门静脉期图像影像组学特征的筛选Figure 3. Radiomics characteristics selection of portal venous phase CT image2.3 训练集与验证集ROC-AUC曲线比较结果
用上述17个影像组学特征建立了评估肝硬化患者肝脏储备功能的模型。应用ROC曲线对模型效能评价的结果显示，训练集和验证集的AUC分别为0.84和0.77（图4）。
除验证集的特异性（0.65）外，训练集和验证集的准确性、敏感性及训练集的特异性均大于0.7，其中训练集的值均大于验证集（表1）。
表 1 训练集与验证集ROC-AUC值比较Table 1. Comparison of ROC-AUC values between training set and validation set组别 AUC 准确性 敏感性 特异性 训练集 0.839 0.784 0.793 0.773 验证集 0.765 0.712 0.759 0.652 3. 讨论
肝硬化患者的肝实质细胞减少、结构塌陷和血管变形可引起肝脏储备功能受损和门静脉高压等临床表现。对肝脏储备功能的评价，临床常用的评估方法有Child-pugh评分和终末期肝病模型（MELD）评分，前者将肝硬化分为3期：A期（5～6分）为代偿期，B期（7～9分）为早期失代偿期阶段，C期（10～15分）为晚期失代偿期，相应的1年病死率分别为5％、20％ 和55％[4]，后者主要预测近期（特别是3个月）死亡风险，是评估肝移植适应症及其优先顺序的主要标准。肝硬化是一个动态发展的过程，其不同阶段预后不同。
杨乔怡等[5]通过对TACE治疗的合并门静脉癌栓的HCC患者进行回顾性分析发现，Child-Pugh A级患者中位生存时间明显长于Child-Pugh B级患者；Pantea等[6]的研究结果表明，Child-Pugh评分可用于肝硬化患者手术风险的评估。可见，Child-Pugh分级在临床中评估肝脏储备功能、治疗方式的选择、预后的评估等方面具有很重要的参考价值，但是，该评分系统受医师的年资、临床经验等一些主观因素等的潜在影响。
影像学检查对于肝硬化评价具有重要价值，除了常规的超声、CT及MRI外，近年来，新型影像检查手段亦应用于评价肝硬化的临床及科研中，如磁共振弹性成像、4D Flow[7-9]、能谱CT[10]、超声瞬时弹性成像[11]等。尽管这些新的成像技术对肝硬化的评价提供了更多信息，但是，他们仅能够提供肉眼识别的影像特征，对于图像更深层次的特征识别并不明确[12]。
影像组学能够量化区域异质性[13-14]，通过各种数学方法计算不同的纹理参数来评估一个像素的灰度强度及其在图像中的位置[15]。通过提取组学特征可获得大量人类肉眼无法识别的信息，用于疾病诊断、分期、分级以及疗效评估。最常见的方法是从感兴趣区域内的灰度级频率分布中量化统计值，这可以从像素强度的直方图中得到[16]。目前，影像组学在肿瘤领域的应用主要包括肿瘤术前诊断、术后疗效评估；非肿瘤领域包括评估肺气肿、肺纤维化、术后肝功能衰竭、腹主动脉瘤破裂风险[17]。以上研究表明对于病变的异质性，影像组学已成为了一种能够提供客观、量化的一种工具，这也为本研究通过CT影像组学评估肝硬化患者肝脏储备功能的可行性奠定了基础。
本研究依据高年资消化科医师进行的肝硬化患者的Child-Pugh分级为判定标准，应用影像组学这一客观的定量方法，进行了肝硬化患者的肝脏储备功能的评价。
研究结果显示，两名医生对图像分割的一致性检验结果良好，这表明图像分割可重复性良好，确保提取特征的一致性。训练集AUC为0.84，准确性为0.78，敏感性为0.79，特异性为0.77；验证集AUC为0.77，准确性为0.71，敏感性为0.76，特异性为0.65。这表明，不同肝脏储备功能的肝硬化患者肝脏组学特征之间存在差异，基于腹部CT门静脉期图像影像组学特征能够评估肝硬化患者的肝脏储备功能。
分析其原因，肝脏在受到炎症或其他损伤时，邻近的肝细胞、枯否细胞、窦内皮细胞和血小板等分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转化生长因子β（TGF-β）、胰岛素生长因子（IGF-1）等多种细胞因子，这些细胞因子会激活肝脏星状细胞，活化的肝星状细胞通过两种途径在肝硬化发生发展过程中发挥作用，①活化的肝星状细胞通过增生和分泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建；②通过细胞收缩使肝窦内压升高[18]。而在肝硬化发生发展过程中，肝细胞坏死，纤维组织增生，瘢痕形成，肝脏体积缩小，肝脏内部结构的变化早于形态学的改变，因此，尽管形态学还未发现异常，其实肝脏内部的质地已经发生了改变。基于不同分期的肝硬化内部质地存在差异，因此影像组学特征模型能够区分肝硬化的不同时期。
Lubner等[19]的研究表明，CT纹理特征不仅有助于肝纤维化的发现，并且能够区分肝纤维化的分期，特别是晚期肝纤维化。Takeshi等[20]从磁共振四个增强扫描时相里，选取伪影最小、分辨率最高的一个时相，提取图像纹理特征对肝纤维化进行分级，他们的研究结果表明，增强MRI图像纹理特征可以对肝纤维化进行无创性评估。Zhang等[21]研究表明，不论是基于CT还是MRI图像，相比增强扫描其他期相的纹理特征分析，增强扫描平衡期图像的纹理特征更能有效的对肝纤维化分期。以上研究结果均表明，基于增强CT及MRI图像的影像组学特征在肝纤维化的评估中扮演了重要角色，这可能是由于在不同肝纤维化阶段，肝脏内部结构存在差异。而这些差异可能还不足以形态学的形式表现的时候，影像组学特征可以提高对其检出率并对不同时期的肝纤维化进行鉴别。
Wang等[22]基于腹部平扫CT的研究发现了25个与肝硬化相关的影像组学特征，这些特征在肝硬化组与非肝硬化组之间存在显著差异。而我们的研究应用影像组学对不同Child-Pugh分级的肝硬化患者的肝脏储备功能进行了研究，结果显示，门静脉期图像的影像组学特征，能够反应肝硬化不同阶段肝脏储备功能的情况。我们的研究之所以选取门静脉期CT图像进行影像组学分析，原因在于门静脉期是观察食管、胃底静脉曲张的最佳时相，后者的出现与否，为评判肝硬化患者处于代偿期及失代偿期的标准之一。此外，未参照Zhang等[21]的研究结果选择平衡期的原因，在于诊断需求及辐射剂量考虑，部分患者未能进行平衡期时相扫描。
本文不足之处：①肝脏组学特征提取的图像选择了2D平面图像及5 mm层厚图像，相较于3D立体图像及薄层扫描图像的优劣，今后将进一步研究；②样本量相对少，未来还需要继续扩大样本量进一步研究；③仅评价了增强门静脉期图像，未能对平扫及增强扫描其他时期图像进行研究，今后将进一步对比研究。
综上所述，基于CT门静脉期图像的影像组学特征能够对肝硬化患者肝脏储备功能进行评估。从而在应用CT图像进行肝硬化及其门静脉高压合并症观察的同时，联合肝脏储备功能信息，为临床判断患者病情、进行临床分期、指导临床决策的制定及预后评估方面提供有价值信息。
致谢：感谢孙建清博士及GE公司CTRC刘卓恒博士对本研究的数据处理及统计分析工作的帮助。
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图 3 肝硬化患者CT门静脉期图像影像组学特征的筛选
Figure 3. Radiomics characteristics selection of portal venous phase CT image
表 1 训练集与验证集ROC-AUC值比较
Table 1 Comparison of ROC-AUC values between training set and validation set
组别 AUC 准确性 敏感性 特异性 训练集 0.839 0.784 0.793 0.773 验证集 0.765 0.712 0.759 0.652 
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