The Study of Diffusion Kurtosis Imaging on Microstructural Changes of Substantianigra in Patients with Early Parkinson's Disease
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摘要: 目的：探讨扩散峰度成像（DKI）对早期帕金森病（PD）患者的脑黑质微观结构变化的诊断价值。方法：搜集30例早期PD患者作为PD组，20例健康志愿者作为对照组，均接受MRI常规序列及DKI检查，所有DKI扫描数据经后处理后，收集各定量参数图，三项参数分别是各向异性分数（FA）、平均扩散峰度（MK）及平均扩散率（MD），分别测量黑质的各项参数值，对各项参数值进行组间比较，分析其差异是否有统计学意义，并以受试者工作特征（ROC）曲线来评价DKI各参数值对早期PD患者的诊断效能。结果：PD组黑质FA值低于健康对照组；PD组黑质MD值与健康对照组无差异；PD组黑质MK值明显高于健康对照组。ROC曲线显示黑质FA值、MD值及MK值诊断早期PD的AUC分别为0.716、0.613和0.820，黑质MK值诊断早期PD患者具有一定准确性，诊断灵敏度、特异度高于FA值和MD值。结论：DKI可用于分析早期PD患者黑质微观结构的改变，其中MK值可以更好地反映早期PD患者黑质细微结构的变化信息。Abstract: Objective: To explore the diagnostic value of diffusion kurtosis imaging (DKI) the microstructure changes of substantianigra in patients with early Parkinson's disease (PD). Methods: 30 patients with early PD were collected as the PD group while 20 healthy volunteers as the control group. All the subjects underwent brain routine magnetic resonance imaging (MRI) and DKI examination. The DKI scan data were processed to obtain quantitative parameter maps, with the three paramrters as fractional anisotropy (FA), mean diffusivity (MD) and mean kurtosis (MK). The DKI parameters of substantianigra (SN) were measured respectively and the differences between the two groups were statistically analyzed. The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the diagnostic efficacy of DKI parameters in patients with early PD. Results: The FA value of the substantianigra of the PD group was lower than that of the healthy control group, and the difference between the two groups was statistically significant. Compared with the healthy control group, the MD value of the substantianigra in the PD group was slightly higher, and the difference between the two groups was not statistically significant. The MK value of the substantianigra in the PD group was significantly higher than that in the healthy control group, and the difference between the two groups was statistically significant. The ROC curve showed the AUC of FA value, MD value and MK value in the substantianigra in the diagnosis of early PD were 0.716, 0.613 and 0.820, respectively. The substantianigra MK value showed certain accuracy in the diagnosis of early PD patients, and the diagnostic sensitivity and specificity were higher than the FA value and MD value. Conclusions: DKI can be used to analyze the changes of the microstructure of substantianigra in early PD patients, and the MK value can better reflect the changes of the microstructure of substantianigra in early PD patients.
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帕金森病（Parkinson's disease，PD）是较常见的中枢神经系统退行性疾病之一，多见于中老年人，主要病理改变是黑质多巴胺能神经元进行性缺失。当黑质多巴胺能神经元大量减少，且超过半数以上时，临床才会表现出症状，提示PD患者存在较长的亚临床期[1]。
MRI新技术的不断发展与临床应用为早期PD患者脑内细微结构改变提供了可能的检测方法[2-4]，本研究拟应用扩散峰度成像（diffusion kurtosis image，DKI）对早期PD患者及健康对照组黑质的各项DKI参数进行对比分析，探讨早期PD患者黑质微结构变化情况，为临床早期诊断PD提供客观的影像学依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集2019年9月至2021年9月就诊于上海健康医学院附属周浦医院神经内科诊断为早期PD的患者30例作为研究对象，其中女13例，男17例，年龄53～72岁，平均年龄（65.37±9.38）岁，病程1～8年，均为右利手。所有帕金森病患者符合2016年中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制定的中国帕金森病诊断的临床标准[5]，同时，按Hoehn-Yahr分级量表[5]H-Y分级＜1.5级，纳入标准的患者对多巴胺药物均有效果。同时，排除了继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征及其他神经系统疾病的患者。
健康志愿者20例作为对照组，女8例，男12例，年龄52～75岁，平均年龄（66.58±8.53）岁，均为右利手。一般检查及神经功能检查无异常；MRI检查脑组织信号正常或T2FLAIR图像可见Fazekas量表1级的轻度脑白质病变；无遗传性及代谢性疾病的相关病史；没有影响神经系统的其他系统性或全身性疾病的相关病史。纳入标准的受试者均已签署知情同意书。
表 1 PD组与健康对照组黑质各参数值比较Table 1. Comparison of substantianigra parameters between PD group and healthy control group项目 组别 统计检验 PD组 对照组 t P n 30 20 FA 0.40±0.07 0.45±0.07 2.703 0.009 MD 0.90±0.12 0.86±0.12 1.144 0.258 MK 1.01±0.12 0.85±0.11 4.636 0.000 1.2 检查方法及图像后处理
使用西门子公司生产的Skyra 3.0 T超导磁共振扫描设备，颅脑扫描采用64通道相控阵线圈，且符合磁共振检查安全原则。所有受检者均行常规MRI序列、DKI扫描。
常规MRI扫描采用T1 WI：TR 250 ms，TE 2.5 ms；T2 WI：TR 4000 ms，TE 90 ms；T2FLAIR：TR 9000 ms，TE 92 ms；层厚5 mm，层间距1.5 mm。DKI扫描参数：采用SE-EPI成像序列，DKI行横断位扫描：TR 4000 ms，TE 99 ms；FOV：256 mm×256 mm，扫描层数70层，层厚2 mm，无间隔，b值分别取0、1000和2000 s/mm2，施加64个方向的梯度脉冲。
图像扫描符合要求后，把原始的DKI图像输入影像工作站（Syngo.via），经相关软件进行图像后处理，并收集DKI三项参数的伪彩图，由两位有经验的影像科医师完成对脑黑质的观察和分析，取黑质最大层面选定感兴趣区（图1）。测量双侧黑质的各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）和平均扩散峰度（mean kurtosis，MK）值，连续层面测量3次取其平均值，并分别计算双侧黑质FA、MD及MK的平均值。
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图 1 早期PD患者双侧黑质T2FLAIR序列ROI及DKI伪彩FA图、MD图、MK图Figure 1. T2FLAIR images of bilateral substantianigra in early PD patients ROI and DKI false color FA, MD and MK1.3 统计学分析
应用SPSS 22.0软件包进行数据分析，计量资料用（
$ \bar x \pm s $ ）表示，计量资料两组间比较采用t检验。计数资料用（n，％）表示，计数资料两组间比较采用卡方检验。检验水准α=0.05。本研究采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROCC）评价DKI各参数值对早期PD患者的诊断效能，当曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.5～0.7（包含0.5）时表示诊断准确性较低，0.7～0.9时表示诊断有一定准确性，0.9及0.9以上表示诊断准确性较高。2. 结果
PD组与健康对照组的年龄和性别等一般资料比较差异无统计学意义。
PD组黑质FA值低于健康对照组，两组间比较差异有统计学意义；PD组黑质MD值与健康对照组间比较差异无统计学意义；PD组黑质MK值较健康对照组明显增高，在两组间进行比较，其差异有统计学意义（表1）。
黑质FA、MD及MK对早期PD患者的诊断效能比较ROC曲线分析显示（图2（a）～图2（c）），黑质FA值诊断早期PD患者的AUC为0.716，P=0.010；黑质 MD 值诊断早期PD患者的AUC为0.613，P=0.181；黑质 MK 值诊断早期PD患者的AUC为0.820，P=0.000。黑质 FA 和MK诊断早期PD患者具有一定准确性，MK值的AUC高于FA值。以ROC曲线靠左上方约登指数的最大切点作为最佳临界值（FA为0.450，MD为0.925，MK为0.925），该点预测PD的灵敏度、特异度：FA为76.7％、60.0％，MD为50.0％、75.0％，MK为80.0％、80.0％。
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图 2 早期PD患者黑质FA值、MD值、MK值的诊断效能ROC曲线Figure 2. ROC curves of FA, MD and MK values of substantiaNigra of early PD patients3. 讨论
PD是一种神经系统变性疾病，该病一般起病隐匿，发病后病情呈逐渐进展的趋势。随着病情的加重，若得不到及时治疗，患者可能会丧失生活自理能力，而早期PD患者的临床症状较轻，极容易造成误诊[6]。所以，寻找一种能够早期监测 PD 黑质病理特征的磁共振检查方法，实现PD患者的早期诊断、早期干预治疗，对延缓疾病进程是至为关键的[4-5, 7]。
DTI的理论基础是假设生物组织内水分子扩散为高斯随机分布的，可以显示结构较统一的白质，但实际上脑组织中水分子的扩散是非高斯分布的，尤其是对于高度复杂的脑灰质结构，因此其对灰质结构的显示有一定局限性[8]。而DKI模型则可以解决这个问题，该模型假设生物组织内水分子弥散为非高斯随机分布的[9]，故能够更好地反映复杂的生物组织结构，而且可对实际的水分子扩散与理论上的高斯分布扩散的位移偏离大小进行量化分析，对显示神经细胞数量、组织结构分布的显微变化更加有利，对灰质结构的细微变化亦尤为敏感，在监测灰质核团细微结构改变方面有显著优势[10-12]。DKI不仅可以得到DTI的常规参数FA值和MD值，还可以得到MK值。
FA值是各向异性指标，主要是用来反映水分子扩散各向异性的程度。FA值的范围界定为0～1，1表示最大程度的各向异性扩散，0表示最大程度的各向同性扩散。在人脑组织中，FA值主要反映神经纤维解剖结构的完整性，由于病变组织内神经元的轴突排列的方向性与顺序性异常，纤维束被破坏而导致环路中断，引起FA值减少[13]。
关于PD的主要发病机制，多数学者认为是黑质致密部多巴胺能神经元的变性死亡，并通过黑质纹状体通路引起纹状体等核团多巴胺递质含量减少，黑质是PD病理改变的重要的部位，所以，本研究把黑质确定为主要监测部位。
胡达等[14]研究表明：黑质内神经元丢失、炎症和胶质增生，多巴胺能神经元胞体内出现纤维样嗜酸性包涵体，其主要成分为
$\alpha $ -突触核蛋白、泛素等；Khairnar等[15]通过对PD转基因大鼠模型进行DKI扫描，发现黑质、纹状体、海马、感觉运动皮层和丘脑等部位有较多$\alpha $ -突触核蛋白积累的区域，峰度成像相关参数MK值升高，因此认为磁共振DKI技术有潜力成为检测PD的影像学手段。本研究采用DKI技术对早期PD患者和健康对照组的黑质结构进行对比分析，DKI采用3个b值，施加64个方向梯度脉冲，以更好地反映组织结构信息[10-12]。本研究结果显示，早期PD组黑质的FA值较健康对照组减低，推测可能与黑质多巴胺能神经元进行性丢失、结构破坏导致水分子的扩散更趋向于各向同性所致。但也有研究结果显示[16]，黑质FA值不能单独用于反映PD患者的黑质异常。MD值是经校准后的ADC值，反映水分子的整体扩散水平和水分子的受阻情况，MD值的升高和降低与细胞密度的高低和细胞外间隙大小有关，组织中MD值升高主要与组织结构疏松、细胞密度降低或细胞外间隙增大有关。
本研究结果显示PD组黑质MD值平均水平稍高于健康对照组，可能是由于神经元的变性、丢失及减少，组织细胞外间隙增大，从而导致水分子扩散增快，但两组间比较差异无统计学意义，说明早期PD患者黑质的水分子扩散水平方面变化并不大，推测也可能与所选病例数较少所导致的“假阳性”有关。
MK与FA、MD不同，它反映的是水分子运动偏离理想高斯分布的程度，反映水分子扩散受限程度及扩散的不均质性，是水分子在各个方向上扩散位移偏离峰度的平均值，可量化反映脑部灰质核团扩散受限情况及微观结构的变化，其大小取决于感兴趣区内组织的结构复杂程度，结构越复杂，非高斯分布水分子扩散受限越显著，MK值也就越来越大[17]。
本研究结果表明早期PD组黑质的MK值明显增加，与健康对照组比较差异有统计学意义，由此推测可能由于早期PD患者已经出现病理改变的黑质部位多巴胺能神经元的丢失、神经炎症及氧化应激反应等，导致局部细微结构的复杂程度增加，从而引起MK值升高。此外，本组研究结果还提示，黑质FA值、MD值及MK值诊断早期PD的AUC分别为0.716、0.613和0.820，其中FA值和MK值的AUC＞0.7，说明其对早期帕金森病的诊断具有一定准确性，而 MK 值为0.925时诊断早期PD的敏感度和特异度均为80％，高于其他两项，表明MK值较FA及MD值可以更准确地诊断早期PD，MK值可以更好地反映水分子扩散及细微结构的变化信息。
综上所述，磁共振DKI技术作为一种先进的影像学检查方法，可以反映PD患者的脑黑质结构出现的早期微观结构改变，可以为早期PD的诊断提供影像学依据。但本研究由于样本量较小、感兴趣区勾画存在误差等因素，研究结果可能存在偏倚。所以，在今后的研究工作中将进一步增加研究对象及病例随访复查，进一步精细化研究，为DKI在早期PD的临床应用中提供更加精准的客观依据。
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图 1 早期PD患者双侧黑质T2FLAIR序列ROI及DKI伪彩FA图、MD图、MK图
Figure 1. T2FLAIR images of bilateral substantianigra in early PD patients ROI and DKI false color FA, MD and MK
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图 2 早期PD患者黑质FA值、MD值、MK值的诊断效能ROC曲线
Figure 2. ROC curves of FA, MD and MK values of substantiaNigra of early PD patients
表 1 PD组与健康对照组黑质各参数值比较
Table 1 Comparison of substantianigra parameters between PD group and healthy control group
项目 组别 统计检验 PD组 对照组 t P n 30 20 FA 0.40±0.07 0.45±0.07 2.703 0.009 MD 0.90±0.12 0.86±0.12 1.144 0.258 MK 1.01±0.12 0.85±0.11 4.636 0.000 
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