Spectral CT Combined with Tumor Markers to Predict Ki-67 Expression in Lung Adenocarcinoma
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摘要:
目的：探讨能谱CT定量参数联合血清肿瘤标志物（CEA、CA-125）对肺腺癌Ki-67表达的预测价值。方法：回顾性分析2020年6月至2022年2月经病理证实为肺腺癌的64例患者临床病理及影像学资料，所有患者均行双期能谱CT检查，且疗前血清CEA和CA-125水平明确。根据术后病理结果分为Ki-67高表达组（＞30％）、Ki-67低表达组（≤30％）。经双能量后处理工作站测得能谱相关定量参数碘值（IC）、标准化碘比率（NIC）及能谱曲线斜率（λHU），根据病历资料获取疗前血清CEA和CA-125表达水平。采用t/Mann-Whitney U检验、
$\chi^2 $ 检验比较两组间各参数的差异，采用ROC曲线评估参数的预测效能。结果：Ki-67低表达组静脉期IC、NIC和λHU值均高于高表达组，组间差异有统计学意义；Ki-67高表达组血清CEA及CA-125水平高于低表达组，组间差异有统计学意义；其他参数组间差别无统计学意义。ROC曲线分析显示多因素联合指标对Ki-67的预测效能明显高于各单因素指标，曲线下面积为0.754，敏感度为77.78％，特异度为72.97％。结论：静脉期能谱CT定量参数、血清CEA及CA-125水平对预测Ki-67表达有一定价值，能够为临床治疗方案的选择提供一定依据。Abstract:Purpose: To investigate the predictive value of energy spectrum CT quantitative parameters combined with serum tumor markers (CEA, CA-125) on Ki-67 expression in lung adenocarcinoma. Methods: The clinicopathological and imaging data of 64 patients with lung adenocarcinoma confirmed by pathology from June 2020 to February 2022 were retrospectively analyzed. All patients underwent dual-phase energy spectrum CT examination, and serum CEA and CA-125 levels before treatment were clear. Based on postoperative pathological results, patients were divided into two groups, the high expression group of Ki-67 (>30%) and the low expression group of Ki-67 (≤30%). The iodine value (IC), standardized iodine ratio (NIC), and the slope of the energy spectrum curve (λHU) were measured by a dual-energy post-processing workstation. The expression levels of SERUM CEA and CA-125 before treatment were obtained according to medical records. Statistical analysis of the data was performed with SPSS 22.0; t-test or Mann−Whitney U test and
$\chi^2 $ tests were used to compare the differences in parameters between the two groups, and the ROC (receiver operating characteristic curve, ROC) curve was used to evaluate the prediction efficiency of the parameters. Results: The IC, NIC, and λHU values in the low expression group were higher than those of the high expression group, and the differences were statistically significant. Serum CEA and CA-125 levels in the Ki-67 high expression group were higher than those of the low expression group, and the difference was statistically significant. There were no significant differences in other parameters between the two groups. ROC curve analysis showed that CEA had the best predictive efficiency for Ki-67, with an area under the curve of 0.697, sensitivity of 39.17%, and specificity of 100%. Conclusions: The quantitative parameters of energy spectrum CT in the venous phase, serum CEA, and CA12-5 levels have a certain value in predicting the expression of Ki-67, which can provide a basis for selecting a clinical treatment plan.-
Keywords:
- energy spectrum CT /
- lung adenocarcinoma /
- tumor markers /
- Ki-67
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肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是恶性肿瘤患者死亡的首要原因[1-2]。近年来肺腺癌的发病率逐渐上升，目前已超过肺鳞癌的发病率，成为肺癌中最常见的组织学类型，约占原发性肺癌的60％[3-4]。然而，绝大多数患者发现时已是晚期，失去了手术机会。即使接受个体化治疗，如化疗、靶向治疗和免疫治疗，肺癌患者的5年生存率仍然相对较低。
肿瘤组织的增殖和分化程度与预后密切相关。Ki-67是一种与细胞增殖相关的核蛋白[5]，作为肺癌免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）生物标志物之一，其表达程度直接影响患者预后[6-7]。目前，Ki-67的检测主要通过活检/手术切除标本的免疫组化检查获得[8]。然而，活检的侵入性可能导致一些并发症，如出血、气胸和血栓等[9]。因此，部分患者不宜进行活检，此外，肿瘤的异质性（坏死或出血）在一定程度上限制了活检的准确性[7, 10]。因此，寻求一种无创性的影像学手段评估肺腺癌Ki-67的表达水平将对癌症的治疗和预后具有重要意义。
近年来，能谱CT通过物质分离与定量分析技术可以获得多维度功能参数，如碘值（iodine concentration，IC）、标准化碘比率（normalized iodine concentration，NIC）及不同单能量CT值及能谱曲线斜率（λHU）等，已越来越多地用于癌症患者的诊断。目前已有研究表明这些参数在评估肿瘤病理分类，分期和其他与预后相关的生物标志物（TTf-1、EGFR和MVD）中显示重要价值[11-13]。然而，关于双能量CT定量参数与免疫组织化学标志物Ki-67表达水平的关系，到目前为止研究较少。肺癌血清肿瘤标志物如CEA、CA-125等作为癌症诊断的重要辅助手段，也逐步应用于患者的疗效评估及病情监测，但其与免疫组化标志物Ki-67的相关性缺乏深入探究。若将能谱CT定量参数与肺癌血清肿瘤标志物联合应用，将会对肺腺癌的增殖分化、监测及预后产生重大意义。
因此，本研究旨在探究能谱CT相关定量参数联合血清肿瘤标志物CEA、CA-125预测肺腺癌Ki67表达的价值。
1. 材料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析因肺部占位于2020年6月至2022年2月行能谱CT双期增强扫描的243例患者，其中经病理证实为肺腺癌且符合纳入标准的患者64例。
患者入组标准：①经活检或手术病理证实为原发性肺腺癌；②患者行 CT检查前未进行任何相关抗肿瘤治疗；③免疫组化标志物 Ki-67资料明确；④病灶直径＞1 cm。
排除标准：①手术病理或血清肿瘤标志物数据不完整；②图像质量不能满足本研究需要。③行能谱 CT扫描前已进行临床干预治疗。本研究为回顾性分析，无需获得患者的知情同意。
1.2 检查方法
采用Siemens双源CT（SOMATOM Force；Siemens Healthcare，Forchheim，Germany）行胸部双期增强双能量扫描。扫描范围自肺尖至肺底，深吸气末扫描。利用双筒高压注射器（欧利奇医疗有限公司，missouri-XD2001），按照1.0 mL/kg体重的标准将非离子型对比剂（碘海醇注射液，含碘350 mg/mL，通用电气药业上海有限公司），以2.5 mL/s的速度注入肘正中静脉。注射结束后以3.0 mL/s的速度冲洗20 mL生理盐水，以减少腔静脉内对比剂残留，降低伪影。
X线管旋转时间0.25 s，探测器准直192×0.6 mm，螺距1.0，重建层厚0.5 mm，层距0.5 mm，卷积核Qr40。应用对比剂团注跟踪技术，将感兴趣区（region of interest，ROI）设在降主动脉近端，触发阈值为100 HU，动脉期延迟6 s、静脉期延迟35 s进行扫描；双期扫描时间分别约为30～35 s，总扫描时长约60～70 s后自动获得双期90 kV和150 kV图像。ROI双能量成分选择为0.6，自动生成120 kV混合能量图像。
1.3 图像分析与数据采集
图像分析：扫描完成后，将混合图像同时调入后处理工作站（Syngo.via VB10），由两名有经验的放射科医生协商进行图像处理分析。当患者存在多个病灶时，选取最大病灶进行图像分析。在双能量工作站对虚拟成像技术生成的碘基图进行分析（图1（a）），ROI选取病灶最大的单层进行分割，参考120 kV混合能量图像（纵隔和肺窗）手动勾画ROI，包括肉眼可见的全部肿瘤，在同一层面测量病变IC和主动脉IC。选择“单能量+”模式，用同样的方法圈定ROI，自动输出40～190 keV不同单能量下的CT值并生成能谱衰减曲线（图1（b）），分别记录40 keV和100 keV对应的CT值（HU），计算40～100 keV能谱曲线斜率（λHU）。能谱参数包括IC、NIC和λHU。NIC=IC病灶/IC主动脉；λHU=（CT40 keV－CT100 keV）/（100－40）。ROI由一名放射医师进行图像分割，由另一名更高年资影像科医生审核。最后将所测数据录入Excel表格进行分析。
病变大小的测量通过选取病灶最大截面长径、短径作为病灶长短径。肺部病变根据病变大小分为结节（病变直径≤30 mm）和肿块（病变直径>30 mm）。所有影像学评估由一名影像科医生测量、评估，由另一名更高职称的影像科医生复核。由一名从事肺癌病理学专业方向的病理科医生，在不清楚临床及影像学结果的前提下，复核所有入组患者的病理学资料。
1.4 统计分析
所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计分析。根据中位数对患者Ki-67表达进行分组，Ki-67≥30％ 归为低表达组，Ki-67＜30％ 为高表达组。
符合正态分布的计量资料以均数±标准差
$ (\bar x\pm s )$ 表示，偏态分布计量资料以中位数（最大值，最小值）表示，计量资料的组间比较采用独立样本t检验/Mann-Whitney U检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用$\chi^2 $ 检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估参数的预测效能。以P＜0.05认为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 一般临床资料比较
本研究共纳入64例肺腺癌患者，其中男性31例（48.4％），女性33例（51.6％）。年龄分布32～77岁，平均年龄62岁。病灶为结节者30例（46.9％），肿块者34例（53.1％）。根据Ki-67中位表达指数进行分组，高低表达组均为32例。
统计结果显示各项临床资料在两组间无统计学差异（表1）。图2为1例62岁男性肺腺癌患者CT图像特征示意图（图2）。
表 1 Ki-67高低表达组间临床及影像学特征比较（n=64）Table 1. Comparison of clinical and imaging characteristics between the high and low Ki-67 expression groups (n=64)项目 参数 例数（百分比） 低表达组 高表达组 P 性别 男性 31（48.4） 14 17 0.994 女性 33（51.6） 18 15 年龄（平均数/岁） ≤62 31（48.4） 18 13 0.604 ＞62 33（51.6） 14 19 结节或肿块/cm 结节（≤3） 30（46.9） 17 13 0.113 肿块（＞3） 34（53.1） 15 19 长径（中位数/mm） ≤32 34（53.1） 22 12 0.735 ＞32 30（46.9） 10 20 短径（中位数/mm） ≤23 32（50.0） 20 12 0.351 ＞23 32（50.0） 12 20 ![]()
图 2 病例CT图像特征示意图，患者男，62岁，右肺下叶肺腺癌Figure 2. Schematic diagram of CT images of one case. The patient is a 62-year-old male with adenocarcinoma of the lower lobe of the right lung2.2 能谱相关定量参数及血清肿瘤标志物（CEA、CA-125）水平比较
分别比较动脉期、静脉期IC、NIC及λHU，两组间静脉期IC、NIC及λHU差异均具有统计学意义（表2）；其他能谱参数组间均无统计学意义。肿瘤标记物表达水平结果显示，术前患者CEA、CA-125水平组件差异均有统计学意义。
表 2 高、低Ki-67表达组间能谱定量参数、血清肿瘤标志物水平比较（n=64）Table 2. Comparison of quantitative parameters of the energy spectrum and serum tumor markers between the high and low Ki-67 expression groups (n=64)项目 参数 低表达组$ (\bar x\pm s) $ 高表达组$ (\bar x\pm s) $ P 动脉期 IC 1.182±0.253 0.870±0.090 0.984 NIC 0.125±0.024 0.998±0.012 0.727 λHU 1.788±0.305 1.240±0.097 0.702 静脉期 IC 1.782±0.203 1.122±0.213 0.020 NIC 0.405±0.041 0.227±0.025 0.026 λHU 2.399±0.295 1.458±0.107 0.013 血清肿瘤标志物 CEA 12.081±3.375 42.468±11.322 0.032 CA-125 4.337±0.884 9.106±1.703 0.045 注：低表达组：Ki-67＜30％；高表达组：Ki-67≥30％；IC：碘值；NIC：标准化碘比率；λHU：40～100 keV之间的能谱衰减
曲线斜率；CEA：癌胚抗原；CA-125：糖类抗原；粗体表示高低Ki-67组间存在显著性差异（P＜0.05）。2.3 能谱参数及血清肿瘤标志物水平预测Ki-67的效能
ROC曲线分析显示CEA、CA-125预测Ki-67表达的AUC分别为0.697、0.688，静脉期IC、NIC、λHU预测Ki-67表达的AUC分别为0.669、0.662和0.680，CEA对Ki-67的预测效能最高，敏感度为39.17％，特异度为100％（图3和表3）。
表 3 能谱参数及血清肿瘤标志物水平预测Ki-67的效能Table 3. Efficacy of energy spectrum parameters and serum tumor marker levels in predicting Ki-67参数 AUC 截断值 敏感性/％ 特异性/％ P CEA 0.697 44.07 39.13 100.00 0.019 CA-125 0.688 5.26 52.17 88.24 0.026 *IC 0.669 1.00 48.39 81.82 0.014 *NIC 0.662 25.3 54.84 78.79 0.019 *λHU 0.680 1.19 41.94 93.94 0.008 注：CEA：癌胚抗原；CA-125：糖类抗原；*：静脉期；IC：碘值；NIC：标准化碘比率；λHU：40～100 keV之间的能谱衰减曲
线斜率。2.4 多因素联合指标预测Ki-67的效能
采用逻辑回归将各项有意义单因素指标联合，利用ROC曲线评估多因素联合指标（CEA、CA-125及静脉期IC、NIC、λHU）预测Ki-67的效能。结果显示联合指标预测Ki-67曲线下面积AUC为0.754，明显高于各因素预测效能，其敏感度和特异点分别为77.78％ 和72.97％（图4和表4）。
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图 4 多因素联合指标预测Ki-67的ROC曲线分析Figure 4. ROC curve analysis of multi-factor combined index prediction Ki-67表 4 多因素联合指标预测Ki-67的效能Table 4. Prediction of Ki-67 performance by multiple factors combined with indicators参数 AUC 敏感性/％ 特异性/％ P 联合指标 0.754 77.78 72.97 ＜0.01 注：联合指标：各项单因素指标（CEA、CA-125及静脉期IC、NIC、λHU）逻辑回归后所生成的多因素联合指标。 3. 讨论
本研究中，静脉期能谱参数（IC、NIC和λHU）均高于动脉期。Ki-67低表达组IC、NIC和λHU值均高于高表达组，组间差异有统计学意义。Ki-67高表达组肿瘤标志物水平（CEA、CA-125）高于低表达组，组间差异有统计学意义。静脉期能谱参数与血清肿瘤标志物水平（CEA、CA-125）联合后对Ki-67预测具有最大价值。
已有研究表明，病灶IC、NIC及λHU可以间接反应肿瘤内部异质性及微血管情况，能够早于形态学变化反映病灶间的差别[14-16]。本研究发现Ki-67低表达组病灶IC、NIC和λHU数值高于高表达组，且在静脉期更加明显，这可能与低表达组恶性程度低，肿瘤分化较好，肿瘤内部血供充足而坏死组织少有关。此结果与Lin等[17]对非小细胞肺癌的研究结果一致。
在亚组分析中，研究结果显示静脉期能谱参数均高于动脉期。Yang等[18]在利用能谱参数对非小细胞肺癌淋巴结侵袭情况的研究中也同样发现静脉期能谱参数较高。我们猜测这可能是由于血液在进入肿瘤内部过程中，在静脉期达到最大充盈，进而碘造影剂浓度达到高峰，最终使病灶内不同组织的对比度达到最大程度造成的。由此我们认为，能谱CT成像可以提供更详细的灌注信息，通过监测静脉期能谱参数的变化我们可以及时了解病灶在不同分化阶段的血管增殖及坏死情况，从而为临床治疗提供参考依据。
CEA、CA-125作为肺癌血清肿瘤标志物，尤其与肺腺癌具有较大相关。其浓度水平表达高低直接影响临床诊断，较高的肿瘤标记物水平预示着较大的患癌风险[19]。本研究中，Ki-67高表达组CEA、CA-125水平明显高于低表达组，这表明，血清肿瘤标志物水平不仅具有疾病定性诊断参考价值，对于肿瘤恶性程度判断也具有一定的指导作用，我们可以认为，CEA、CA-125表达水平与Ki-67表达水平呈正相关，两者的高表达预示着更差的预后。
ROC曲线分析显示，静脉期IC、NIC、λHU及血清肿瘤标志物CEA、CA-125可有效预测Ki-67表达，能谱参数与血清标志物的联合进一步提高了Ki-67预测准确性。Ki-67作为与肿瘤细胞增殖、恶性程度、预后密切相关一种生物标记物，预测其表达水平直接影响临床诊疗，相对于有创性检验方法，能谱CT相关定量参数联合肿瘤标记物可疗前评估Ki-67危险分层，为监测肿瘤Ki-67水平提供了更多的基线个体化信息，以改善肺癌患者的预后。与特异性相比，本研究中各单因素指标的敏感性结果较差，而联合指标效能较好，因此，我们认为多因素的联合对提高模型预测性能具有重要意义。
本研究存在一些局限性。首先，样本量较小，不能完全反映能谱参数与Ki-67表达相关关系。其次，没有研究能谱参数对其他肺癌预后标志物（TTf-1、EGFR、肿瘤分化等级）的预测价值，以对肺腺癌以外其他病理类型肺癌的价值。最后，由于生存时间不足，Ki-67高表达组和低表达组患者的预后尚未探究。
总之，静脉期能谱参数（IC、NIC和λHU）联合血清肿瘤标志物（CEA、CA-125）可用于预测肺腺癌Ki-67危险分层，在疗前为临床医生提供更多的预后参考信息。
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图 2 病例CT图像特征示意图，患者男，62岁，右肺下叶肺腺癌
Figure 2. Schematic diagram of CT images of one case. The patient is a 62-year-old male with adenocarcinoma of the lower lobe of the right lung
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图 4 多因素联合指标预测Ki-67的ROC曲线分析
Figure 4. ROC curve analysis of multi-factor combined index prediction Ki-67
表 1 Ki-67高低表达组间临床及影像学特征比较（n=64）
Table 1 Comparison of clinical and imaging characteristics between the high and low Ki-67 expression groups (n=64)
项目 参数 例数（百分比） 低表达组 高表达组 P 性别 男性 31（48.4） 14 17 0.994 女性 33（51.6） 18 15 年龄（平均数/岁） ≤62 31（48.4） 18 13 0.604 ＞62 33（51.6） 14 19 结节或肿块/cm 结节（≤3） 30（46.9） 17 13 0.113 肿块（＞3） 34（53.1） 15 19 长径（中位数/mm） ≤32 34（53.1） 22 12 0.735 ＞32 30（46.9） 10 20 短径（中位数/mm） ≤23 32（50.0） 20 12 0.351 ＞23 32（50.0） 12 20 
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表 2 高、低Ki-67表达组间能谱定量参数、血清肿瘤标志物水平比较（n=64）
Table 2 Comparison of quantitative parameters of the energy spectrum and serum tumor markers between the high and low Ki-67 expression groups (n=64)
项目 参数 低表达组$ (\bar x\pm s) $ 高表达组$ (\bar x\pm s) $ P 动脉期 IC 1.182±0.253 0.870±0.090 0.984 NIC 0.125±0.024 0.998±0.012 0.727 λHU 1.788±0.305 1.240±0.097 0.702 静脉期 IC 1.782±0.203 1.122±0.213 0.020 NIC 0.405±0.041 0.227±0.025 0.026 λHU 2.399±0.295 1.458±0.107 0.013 血清肿瘤标志物 CEA 12.081±3.375 42.468±11.322 0.032 CA-125 4.337±0.884 9.106±1.703 0.045 注：低表达组：Ki-67＜30％；高表达组：Ki-67≥30％；IC：碘值；NIC：标准化碘比率；λHU：40～100 keV之间的能谱衰减
曲线斜率；CEA：癌胚抗原；CA-125：糖类抗原；粗体表示高低Ki-67组间存在显著性差异（P＜0.05）。
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表 3 能谱参数及血清肿瘤标志物水平预测Ki-67的效能
Table 3 Efficacy of energy spectrum parameters and serum tumor marker levels in predicting Ki-67
参数 AUC 截断值 敏感性/％ 特异性/％ P CEA 0.697 44.07 39.13 100.00 0.019 CA-125 0.688 5.26 52.17 88.24 0.026 *IC 0.669 1.00 48.39 81.82 0.014 *NIC 0.662 25.3 54.84 78.79 0.019 *λHU 0.680 1.19 41.94 93.94 0.008 注：CEA：癌胚抗原；CA-125：糖类抗原；*：静脉期；IC：碘值；NIC：标准化碘比率；λHU：40～100 keV之间的能谱衰减曲
线斜率。
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表 4 多因素联合指标预测Ki-67的效能
Table 4 Prediction of Ki-67 performance by multiple factors combined with indicators
参数 AUC 敏感性/％ 特异性/％ P 联合指标 0.754 77.78 72.97 ＜0.01 注：联合指标：各项单因素指标（CEA、CA-125及静脉期IC、NIC、λHU）逻辑回归后所生成的多因素联合指标。
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