Spectral CT Combined with Tumor Markers to Predict Ki-67 Expression in Lung Adenocarcinoma
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摘要:
目的：探讨能谱CT定量参数联合血清肿瘤标志物（CEA、CA-125）对肺腺癌Ki-67表达的预测价值。方法：回顾性分析2020年6月至2022年2月经病理证实为肺腺癌的64例患者临床病理及影像学资料，所有患者均行双期能谱CT检查，且疗前血清CEA和CA-125水平明确。根据术后病理结果分为Ki-67高表达组（＞30％）、Ki-67低表达组（≤30％）。经双能量后处理工作站测得能谱相关定量参数碘值（IC）、标准化碘比率（NIC）及能谱曲线斜率（λHU），根据病历资料获取疗前血清CEA和CA-125表达水平。采用t/Mann-Whitney U检验、
$\chi^2 $ 检验比较两组间各参数的差异，采用ROC曲线评估参数的预测效能。结果：Ki-67低表达组静脉期IC、NIC和λHU值均高于高表达组，组间差异有统计学意义；Ki-67高表达组血清CEA及CA-125水平高于低表达组，组间差异有统计学意义；其他参数组间差别无统计学意义。ROC曲线分析显示多因素联合指标对Ki-67的预测效能明显高于各单因素指标，曲线下面积为0.754，敏感度为77.78％，特异度为72.97％。结论：静脉期能谱CT定量参数、血清CEA及CA-125水平对预测Ki-67表达有一定价值，能够为临床治疗方案的选择提供一定依据。Abstract:Purpose: To investigate the predictive value of energy spectrum CT quantitative parameters combined with serum tumor markers (CEA, CA-125) on Ki-67 expression in lung adenocarcinoma. Methods: The clinicopathological and imaging data of 64 patients with lung adenocarcinoma confirmed by pathology from June 2020 to February 2022 were retrospectively analyzed. All patients underwent dual-phase energy spectrum CT examination, and serum CEA and CA-125 levels before treatment were clear. Based on postoperative pathological results, patients were divided into two groups, the high expression group of Ki-67 (>30%) and the low expression group of Ki-67 (≤30%). The iodine value (IC), standardized iodine ratio (NIC), and the slope of the energy spectrum curve (λHU) were measured by a dual-energy post-processing workstation. The expression levels of SERUM CEA and CA-125 before treatment were obtained according to medical records. Statistical analysis of the data was performed with SPSS 22.0; t-test or Mann−Whitney U test and
$\chi^2 $ tests were used to compare the differences in parameters between the two groups, and the ROC (receiver operating characteristic curve, ROC) curve was used to evaluate the prediction efficiency of the parameters. Results: The IC, NIC, and λHU values in the low expression group were higher than those of the high expression group, and the differences were statistically significant. Serum CEA and CA-125 levels in the Ki-67 high expression group were higher than those of the low expression group, and the difference was statistically significant. There were no significant differences in other parameters between the two groups. ROC curve analysis showed that CEA had the best predictive efficiency for Ki-67, with an area under the curve of 0.697, sensitivity of 39.17%, and specificity of 100%. Conclusions: The quantitative parameters of energy spectrum CT in the venous phase, serum CEA, and CA12-5 levels have a certain value in predicting the expression of Ki-67, which can provide a basis for selecting a clinical treatment plan.-
Keywords:
- energy spectrum CT /
- lung adenocarcinoma /
- tumor markers /
- Ki-67
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新型冠状病毒感染（Coronavirus disease，COVID-19）是由2019年首次发现的新型冠状病毒（2019 novel corona virus，2019-nCoV）感染引起的急性呼吸道传染病，2023年1月颁布的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》[1]被正式更名为新型冠状病毒感染，其主要临床表现为无症状感染、不同程度的肺炎以及严重呼吸衰竭导致死亡等[2-3]。新型冠状病毒最初以阿尔法变异株为主要流行珠，后随着病毒在传播过程中不断发生进化和变异，形成多个变异株。对于不同变异株，其感染患者的临床症状、流行病学特征等，均发生变化。对于不同年龄人群，新型冠状病毒感染能力与临床表现也表现出差异，老年人发病率与病死率更高[4]。
2022年10月1日至2022年10月31日，内蒙古自治区呼和浩特市出现2019-nCoV奥密克戎变异株的爆发流行，本研究收集了不同年龄人群的临床数据，比较不同年龄的2019-nCoV奥密克戎变异株感染患者的临床特征，为2019-nCoV奥密克戎变异株感染患者诊疗提供临床数据支持。
1. 研究对象与方法
1.1 研究对象
将2022年10月1日至2022年10月31日期间在内蒙古自治区某新型冠状病毒感染定点救治医院住院治疗的382例2019-nCoV奥密克戎变异株感染者纳入研究。所有的病例诊断与分型参照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[5]，并由地方疾病控制中心以及内蒙古自治区某新型冠状病毒感染定点救治医院根据咽拭子的实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-PCR）测试结果，确诊阳性病例。本研究获得内蒙古自治区人民医院伦理委员会书面批准（审批号：202301703L）。
1.2 数据收集
获取研究对象的人口学特征、临床表现、实验室结果及影像学结果。入院24 h内空腹采集患者外周血，进行实验室检查，主要指标包括血常规、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）、肝功能等。影像学资料是指胸部CT，主要包括病灶部位、分布、形态及胸部其他受累等情况。
胸部CT阅片、诊断及患者临床分型是依据国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[5]，由两名医生同时独立阅片，如有异议，则由第3名资深医师判断。
1.3 统计学方法
研究中的数据分析采用IBM SPSS Statistics 26.0进行。符合正态分布的连续变量以
$ \bar{x} $ ±s表示，两组间比较采用t检验，两组以上采用单因素方差分析（ANOVA）。非正态分布的连续变量用中位数（四分位间距）$\left(M\left(P_\text{25},P_\text{75}\right)\right)$ ，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。计数资料用例数和百分率（％）表示，组间比较采用卡方$\chi^\text{2}$ 检验和Fisher精确检验。多个样本的两两比较采用Bonferroni 法调整检验水准。P＜0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 一般特征分析
本研究对纳入新型冠状病毒性肺炎患者以每10岁为1组进行分层分析，发现患者分布基本符合正态分布，11岁至20岁组中，由于发生了在校学生聚集感染，该组患者明显增高（图1）。根据2022国家统计局年龄划分标准，进行年龄分组，不同年龄分组间，性别比例无显著差异，临床分型比列差异显著（表1）。0～18岁组中，无症状患者比例最低，仅为4.7％，随着年龄增加，无症状比例增加，60岁以上组为24.3％；45～59岁组的普通型患者比例最高；重型和危重型患者仅2人，均在60岁以上组中。
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图 1 新型冠状病毒感染患者年龄分布情况Figure 1. Age distribution of patients with novel coronavirus infection表 1 新型冠状病毒感染人口学特征Table 1. Demographic characteristics of patients with novel coronavirus infection项目 组别 统计检验 0～18（n=127） 19～44（n=143） 45～59（n=75） ≥60（n=37） H/F P 性别 男 72（56.7） 68（47.6） 33（44） 19（51.4） 3.715 0.294 女 55（43.3） 75（52.4） 42（56） 18（48.6） 临床分型 无症状（％） 6（4.7） 18（12.6） 16（21.3） 9（24.3） 35.950 ＜0.001 轻型（％） 117（92.2） 120（83.9） 51（68.0） 24（64.9） 普通型（％） 4（3.1） 5（3.5） 8（10.7） 2（5.4） 重型（％） 0 0 0 1（2.7） 危重型（％） 0 0 0 1（2.7） 2.2 临床症状分析
调查研究对象入院时临床症状并分析胸部CT结果，发现0～18岁组和19～44岁组发生肺炎的比例低于45岁以上人群，组间无显著差异；临床症状方面，发热症状比例在0～18岁组和19～44岁组中较高，组间差异显著，咳嗽症状比例在0～18岁组中最高，占比54.3％，显著高于其他组（表2）。
表 2 不同年龄组新冠患者的临床表现及胸部CT变化Table 2. Clinical manifestations and chest CT changes in coronavirus patients from different age groups项目 组别 统计检验 0～18（n=127） 19～44（n=143） 45～59（n=75） ≥60（n=37） H/F P 胸部CT 无肺炎（％） 123（96.8） 138（96.5） 67（89.3） 33（89.2） 4.873 0.410 单侧或双侧肺炎（％） 4（3.2） 5（3.5） 8（10.7） 4（10.8） 临床症状 发热（％） 72（56.7） 57（39.9） 19（25.3） 9（24.3） 24.850 ＜0.001 咳嗽（％） 69（54.3） 47（32.9） 27（36.0） 12（32.4） 15.125 0.002 咳痰（％） 32（25.2） 31（21.7） 15（20.0） 8（21.6） 0.870 0.833 胸闷（％） 0（0.0） 1（0.7） 4（5.3） 1（2.7） 8.144 0.150 鼻塞流涕（％） 10（7.9） 13（9.1） 5（6.7） 1（2.7） 1.825 0.410 咽干咽痛（％） 34（26.8） 54（39.2） 22（29.3） 8（21.6） 7.051 0.070 声音沙哑（％） 3（2.4） 1（0.7） 1（1.3） 0（0.0） 1.574 0.473 乏力（％） 7（5.5） 12（8.4） 11（14.7） 1（2.7） 4.940 0.740 肌肉酸痛（％） 8（6.3） 20（14） 12（16.0） 5（13.5） 5.733 0.125 头痛（％） 11（8.7） 14（9.8） 9（12.0） 4（10.8） 0.422 0.891 头晕（％） 7（5.5） 5（3.5） 2（2.7） 0（0.0） 2.134 0.550 腹泻（％） 2（1.6） 5（3.5） 4（5.3） 0（0.0） 3.023 0.339 味觉减退（％） 0（0.0） 2（1.4） 2（2.7） 0（0.0） 3.273 0.315 厌食（％） 7（5.5） 2（1.4） 0（0.0） 0（0.0） 4.354 0.430 恶心呕吐（％） 5（3.9） 1（0.7） 2（2.7） 0（0.0） 3.648 0.242 新型冠状病毒感染胸部CT表现早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见。本研究中儿童组、青年组、中年组、老年组多以无症状为主，单侧或双侧肺损伤肺炎分别占比3.2％、3.8％、10.7％和10.8％（图2）。
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图 2 各年龄组不同分型的新型冠状病毒感染胸部CT表现（a）12岁患儿，轻型新型冠状病毒感染，胸部CT未见异常；（b）8岁患儿，普通型新型冠状病毒感染，胸部CT示右肺下叶可见胸膜下散在磨玻璃斑片影（箭头所指）；（c）33岁患者，轻型新型冠状病毒感染，胸部CT未见异常；（d）40岁患者，普通型新型冠状病毒感染，胸部CT示右肺下叶胸膜下间质性肺改变（箭头所指）；（e）50岁患者，轻型新型冠状病毒感染，胸部CT未见异常；（f）56岁患者，普通型新型冠状病毒感染，胸部CT示双肺胸膜下多发磨玻璃影及絮状密度增高影（箭头所指）；（g）60岁患者，轻型新型冠状病毒感染，胸部CT未见异常；（h）64岁患者，普通型新型冠状病毒感染，胸部CT示双肺近胸膜下多发斑片状磨玻璃密度影；（i）76岁患者，重型新型冠状病毒感染，胸部CT示双肺网格状高密度影,可见絮状增高影（箭头所指）。Figure 2. Chest CT findings in cases novel coronavirus infection in different age groups2.3 实验室检查结果分析
表3中，比较了入院24 h内患者的实验室检查的主要指标，发现白细胞计数、单核细胞比值、嗜碱性粒细胞比值、嗜酸性粒细胞比值在不同年龄组间无显著差异；淋巴细胞比值在0～18岁组中显著高于其他组，中性粒细胞比值在0～18岁组中最低，占比52.04％，随着年龄增高，其在不同年龄组中依次升高，组间差异显著。在其他重要指标中，白细胞介素-6和白蛋白间差异显著，白细胞介素-6在0～18岁组和19～44岁组中的中位数均为0，而在45岁至59岁组、60岁以上组中的中位数均升高；白蛋白则在0～18岁组中的均值最高，随着年龄的增加，显著降低。
表 3 不同年龄组实验室检查对比Table 3. Comparison of laboratory tests in coronavirus patients from different age groups项目 组别 统计检验 0～18（n=127） 19～44（n=143） 45～59（n=75） ≥60（n=37） H/F P 白细胞计数 4.71（3.95,5.48） 4.95（3.94,5.83） 4.87（4.07,5.92） 4.74 （4.01,4.05） 0.573 0.429 单核细胞比值 12.23±4.33 11.48±3.34 11.53±3.71 11.41±3.84 1.104 0.347 淋巴细胞比值 32.75±13.09 27.98±12.14 27.08±11.69 27.01±11.46 5.102 0.002 嗜碱性粒细胞比值 0.50（0.40,0.40） 0.40（0.30-0.40） 0.40（0.30,0.40） 0.40（0.25,0.40） 0.317 0.957 嗜酸性粒细胞比值 1.40（0.40,3.20） 0.70（0.20,1.80） 0.50（0.20,1.50） 0.40（0.40,1.25） 17.586 0.111 中性粒细胞比值 52.04±13.94 58.76±13.67 59.67±12.95 60.07±13.51 7.987 ＜0.001 白细胞介素-6 0（0.00,0.73） 0（0.00,4.62） 2.04（0.00,4.59） 4.13（0.00,19.11） 10.452 0.014 C-反应蛋白 0（0.00,0.00） 0（0.00,0.00） 0（0.00,0.00） 0（0.00,0.15） 7.490 0.053 白蛋白 45.98±2.96 44.64±2.48 43.28±2.26 41.43±3.99 30.314 ＜0.001 3. 讨论
有研究结果显示，新型冠状病毒奥密克戎变异株感染者以无症状感染及轻型感染为主，常见症状是发热、咳嗽、咳痰及全身酸痛[6]。本研究也证实无症状感染及轻型感染者占患者的94.5％，发热和干咳分别占患者起病症状的41.1％ 和40.6％，其余起病症状还包括乏力、肌肉酸痛、呼吸困难、头晕头痛、腹泻等。
早期有报道表明新冠病毒对男性更加易感，可能与纳入的99例患者大多为武汉华南海鲜市场男性工作人员相关[7]。本研究中男女比例为1∶0.98，但统计学上并无差异，因此还没有充分的证据证明男性更加易感。
本研究结果显示，发病年龄以青年、中年人感染为主，这与既往的研究基本一致[8]。而在本研究中儿童感染人数也较多，主要原因是出现学校聚集性发病。我们还发现重症、危重症患者老年人为主，儿童无重症、危重症患者，原因可能是我们感染的变异株以奥密克戎为主，奥密克戎变异株的毒力较德尔塔变异株明显下降，且侵犯上呼吸道为主，因此临床表现轻，重症比例低[9]。
此外，本研究发现发热、咳嗽在儿童中的比例更高，而肌痛症状在青年、中年、老年中常见。这也给我们对疾病防控提供启发，要加强对老年人的防护，疑似病例应早就诊、早发现、早隔离、早诊断、早治疗，最大限度地避免向重型和危重型的转化。
胸部CT是新型冠状病毒感染病例辅助诊断的手段之一，部分涉及胸部影像的文章结果表明大部分患者胸部CT均异常，主要表现为肺部双侧斑片状阴影或磨玻璃样阴影[10-11]。本研究的胸部CT结果显示，仅有5.5％ 的患者肺部CT有炎症表现。可能是因为之前新型冠状病毒感染的变异株以德尔塔为主，引起症状以下呼吸道症状为主，而我们的研究是奥密克戎变异株，相对而言，上呼吸道病毒载量高，肺部病毒载量低，导致上呼吸道症状为主，因此胸部CT结果多为正常[9]。
此外，进一步对不同年龄组患者观察发现，儿童组3.2％ 患者和青年组3.5％ 的患者胸部影像有炎症表现，低于10.7％ 中年和10.8％ 的老年组患者。这是因为儿童组和青年组患者以无症状和轻症为主，不存在重症患者，而且年龄低于14岁的儿童不常规进行胸部CT检查，当出现查体异常时，进一步行影像学检查，因此不能为感染新型冠状病毒年龄偏小的儿童提供相关影像学的依据。由此可见，肺部CT的表现与症状的轻重存在关联，对于普通型及以上的患者，无论年龄大小都应该行影像学检查。
实验室检查结果中我们发现不同年龄层，新型冠状病毒感染患者的淋巴细胞比值、中性粒细胞比值、白细胞介素-6、白蛋白等实验室指标存在组间差异。青年、中年、老年组的淋巴细胞比值、白蛋白水平低于儿童组；中性粒细胞比值均高于儿童组；中年、老年组的白细胞介素明显高于青年、儿童组；既往研究中，无论成年人还是儿童，当新型冠状病毒感染后会出现淋巴细胞下降，但是在重症患者中更常见[12]，淋巴细胞与疾病严重程度相关。本研究发现淋巴细胞比值和年龄成负相关，随着年龄的增长，淋巴细胞比值呈下降趋势，提示老年患者更易进展为重型、危重型患者。大部分新型冠状病毒感染患者中性粒细胞计数或比值都是正常的，本研究显示随着年龄增长出现中性粒细胞比值升高，有研究[13]表明中性粒细胞计数增加的幅度与新型冠状病毒感染患者的炎症反应强度有关，提示我们不同年龄层人群感染新型冠状病毒后炎症反应强度是不同的。中性粒细胞增高的另一原因为合并细菌感染，当出现中性粒细胞增高的情况，提示我们要及时使用抗菌药物控制感染。
新型冠状病毒感染患者体内IL-6水平已经被认为是评估疾病预后结果的一个指标，我们研究发现随着年龄增长，IL-6水平呈升高趋势，预示着老年人预后更差；因此当出现IL-6增高时，及时使用白细胞介素-6抑制剂可能会有效抑制炎症风暴，改善预后。白蛋白是由肝脏合成的一种蛋白，年龄、合并糖尿病、高血压和慢性心力衰竭等疾病，均可导致其下降[14]。但是新型冠状病毒感染的人群中白蛋白下降，主要与新型冠状病毒感染引起的全身炎症有关[15]。我们的研究中随着年龄的增长，白蛋白水平呈下降趋势，同样预示着年龄大的人，新型冠状病毒感染后炎症反应更高，临床结局更差。那么对于白蛋白水平低的人群，给予白蛋白治疗是否更有利新型冠状病毒感染的恢复，仍值得讨论。
综上所述，不同年龄层的人群感染新型冠状病毒以轻型、普通型为主，但是老年人仍要警惕进展为重症感染的风险。新型冠状病毒感染以上呼吸道感染为主，与流行性感冒症状相似，提示我们临床工作中仍要重视，以免误诊。实验室指标中外周血淋巴细胞比值、白蛋白进行性降低或炎症因子IL-6进行性上升，是警惕进展重症、危重症的早期预警指标。
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图 2 病例CT图像特征示意图，患者男，62岁，右肺下叶肺腺癌
Figure 2. Schematic diagram of CT images of one case. The patient is a 62-year-old male with adenocarcinoma of the lower lobe of the right lung
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图 4 多因素联合指标预测Ki-67的ROC曲线分析
Figure 4. ROC curve analysis of multi-factor combined index prediction Ki-67
表 1 Ki-67高低表达组间临床及影像学特征比较（n=64）
Table 1 Comparison of clinical and imaging characteristics between the high and low Ki-67 expression groups (n=64)
项目 参数 例数（百分比） 低表达组 高表达组 P 性别 男性 31（48.4） 14 17 0.994 女性 33（51.6） 18 15 年龄（平均数/岁） ≤62 31（48.4） 18 13 0.604 ＞62 33（51.6） 14 19 结节或肿块/cm 结节（≤3） 30（46.9） 17 13 0.113 肿块（＞3） 34（53.1） 15 19 长径（中位数/mm） ≤32 34（53.1） 22 12 0.735 ＞32 30（46.9） 10 20 短径（中位数/mm） ≤23 32（50.0） 20 12 0.351 ＞23 32（50.0） 12 20 
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表 2 高、低Ki-67表达组间能谱定量参数、血清肿瘤标志物水平比较（n=64）
Table 2 Comparison of quantitative parameters of the energy spectrum and serum tumor markers between the high and low Ki-67 expression groups (n=64)
项目 参数 低表达组$ (\bar x\pm s) $ 高表达组$ (\bar x\pm s) $ P 动脉期 IC 1.182±0.253 0.870±0.090 0.984 NIC 0.125±0.024 0.998±0.012 0.727 λHU 1.788±0.305 1.240±0.097 0.702 静脉期 IC 1.782±0.203 1.122±0.213 0.020 NIC 0.405±0.041 0.227±0.025 0.026 λHU 2.399±0.295 1.458±0.107 0.013 血清肿瘤标志物 CEA 12.081±3.375 42.468±11.322 0.032 CA-125 4.337±0.884 9.106±1.703 0.045 注：低表达组：Ki-67＜30％；高表达组：Ki-67≥30％；IC：碘值；NIC：标准化碘比率；λHU：40～100 keV之间的能谱衰减
曲线斜率；CEA：癌胚抗原；CA-125：糖类抗原；粗体表示高低Ki-67组间存在显著性差异（P＜0.05）。
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表 3 能谱参数及血清肿瘤标志物水平预测Ki-67的效能
Table 3 Efficacy of energy spectrum parameters and serum tumor marker levels in predicting Ki-67
参数 AUC 截断值 敏感性/％ 特异性/％ P CEA 0.697 44.07 39.13 100.00 0.019 CA-125 0.688 5.26 52.17 88.24 0.026 *IC 0.669 1.00 48.39 81.82 0.014 *NIC 0.662 25.3 54.84 78.79 0.019 *λHU 0.680 1.19 41.94 93.94 0.008 注：CEA：癌胚抗原；CA-125：糖类抗原；*：静脉期；IC：碘值；NIC：标准化碘比率；λHU：40～100 keV之间的能谱衰减曲
线斜率。
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表 4 多因素联合指标预测Ki-67的效能
Table 4 Prediction of Ki-67 performance by multiple factors combined with indicators
参数 AUC 敏感性/％ 特异性/％ P 联合指标 0.754 77.78 72.97 ＜0.01 注：联合指标：各项单因素指标（CEA、CA-125及静脉期IC、NIC、λHU）逻辑回归后所生成的多因素联合指标。
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1. 杨晓，谢茜茹，孙巧丽，曹慎. 上海市杨浦区基于症状监测的发热门诊患者流行病学特征. 海峡预防医学杂志. 2024(06): 18-21 . 
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