Risk Factors of Plaque Progression in Patients with Angina Pectoris and Their Relationships with Coronary CT Angiography
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摘要: 目的：探讨心绞痛患者斑块进展危险因素与冠状动脉CT血管成像指标的关系。方法：回顾性分析2017年1月至2020年1月我院收治心绞痛患者共236例临床资料，根据是否发生斑块进展分组，比较两组一般资料和冠状动脉CT血管成像指标，采用Logistic回归模型评价心绞痛患者斑块进展独立危险因素，描绘ROC曲线分析基于冠状动脉CT血管成像指标构建的预测模型在斑块进展风险预测中的价值。结果：两组性别、合并高血脂比例、服用他汀类药物比例、冠状动脉狭窄程度、最小管腔面积、斑块总体积、重塑指数（RI）及基于CT的血流储备分数（CT-FFR）水平比较差异有统计学意义；单因素分析结果显示，冠状动脉狭窄程度、最小管腔面积、斑块体积、非钙化斑块体积、RI及CT-FFR水平与心绞痛患者斑块进展有关；多因素分析结果显示，RI和CT-FFR水平是心绞痛患者斑块进展的独立影响因素；ROC曲线分析结果显示，冠状动脉狭窄程度+RI+CT-FFR联合用于斑块进展预测AUC优于单纯狭窄程度、狭窄程度+RI。结论：RI和CT-FFR水平是导致心绞痛患者斑块进展的重要影响因素，基于两者的预测模型可更为准确识别斑块进展。Abstract: Objective: To investigate the risk factors of plaque progression in patients with angina pectoris and their relationships with coronary computed tomography (CT) angiography. Methods: Clinical data of 236 patients with angina pectoris were retrospectively analyzed from January 2017 to January 2020. All patients were grouped according to whether plaque progression occurred, and the general information and coronary CT angiography indexes were compared between the two groups. A logistic regression model was used to evaluate the independent risk factors of plaque progression in patients with angina pectoris. The receiver operating characteristic (ROC) curve was delineated to analyze the clinical value of the prediction model based on coronary CT angiography indicators in predicting plaque progression risk. Results: There were significant differences in sex, the proportion of hyperlipidemia, proportion of statins, degree of stenosis, minimum lumen area, total plaque volume, RI, and CT-derived fractional flow reserve (FFR) between the two groups. The results of single factor analysis showed that the degree of stenosis, the minimum lumen area, plaque volume, the volume of non-calcified plaque, RI, and CT-FFR levels were related to the plaque progression in patients with angina pectoris. Univariate analysis showed that the degree of stenosis, minimum lumen area, plaque volume, non-calcified plaque volume, RI, and CT-FFR levels were associated with plaque progression in patients with angina pectoris. Multivariate analysis showed that RI and CT-FFR levels were independent factors of plaque progression in patients with angina pectoris. ROC curve analysis showed that the combination of stenosis degree + RI + CT-FFR was better than that of simple stenosis degree and stenosis degree + RI in predicting the area under the curve of plaque progression. Conclusion: RI and CT-FFR levels are important factors leading to plaque progression in patients with angina pectoris. The prediction model based on RI and CT-FFR can more accurately identify plaque progression.
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Keywords:
- CT /
- angiography /
- angina pectoris /
- plaque /
- coronary artery
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随着低剂量胸部CT筛查的推广和新冠疫情防控的常态化，人们进行胸部CT检查的次数大幅度增加，胸部疾病特别是肺结节的检出率明显提高[1]。临床工作中，按照肺结节在CT图像上的表现分为实性结节（solid nodule，SN）和亚实性结节（sub-solid nodule，SSN），SSN包括纯磨玻璃结节（pure ground glass nodule，pGGN）和部分实性结节（part solid nodule，PSN）[2-3]。不同类型的结节对应不同的疾病谱和预后，对结节类型的准确判断直接决定了临床处理方案。然而目前对结节类型的判断主要依赖于影像科医生的主观感受，如果主观上认为结节没有掩盖肺纹理则判断为纯磨玻璃密度结节，若掩盖了肺纹理则为实性结节，两种成分均存在则为部分实性结节。这种判断过于依赖诊断医生的主观感受，在不同医院、不同医生之间难以达成一致，导致诊断的准确率减低。
因此，有学者试图寻找一种客观的方法来判断结节的类型。CT值是一种常用的定量指标，它代表X线穿过组织被吸收后的衰减值。不同组织的CT值各异，各自在一定范围内波动，有研究认为通过CT值能鉴别GGN和SN。但是随着影像成像技术的进步，各种扫描设备、扫描方案层出不穷。
在保障图像质量的同时，追求最低的辐射剂量以减少X射线对人体的影响是亟待解决的问题。既往体模研究发现，CT值会因X线管电压、重建算法、X线束硬化、机器电源情况、温度及邻近组织等因素发生改变[4-7]，因此通过CT值来定量判定结节类型的可行性受到了争议。
人体是一个非常复杂的组织，我们认为体模的研究结论远远无法反映真实的在体情况，既往并未见在体CT值影响因素的相关研究。本研究拟通过测量不同条件下在体胸部气管、血管、肺、椎体及肌肉的CT值，明确扫描层厚、重建算法、扫描剂量对在体胸部各组织CT值的影响，为以CT值鉴别肺结节类型的研究提供理论基础。
1. 材料与方法
1.1 研究对象
本研究为前瞻性研究，经本院伦理委员会批准，所有参与者在检查前均被告知具体研究内容，并签署知情同意书（批号：NCC1840）。研究对象选自2018年7月至12月行胸部CT检查的人群。
1.2 检查方法
采用GE Revolution 256排螺旋CT对患者进行肺部扫描。患者采取仰卧位，在充分吸气末屏气后扫描，扫描范围从肺尖到肺底。管电压固定为120 kV，自动毫安秒技术，螺距0.992。层厚包括常规层厚和重建层厚，常规层厚5 mm，层间距5 mm；重建层厚1.25 mm，层间距0.8 mm。重建算法包括50％ 多模型自适应迭代重建技术（adaptive statistical iterative reconstruction Veo，ASIR-V）和滤波反投影（filtered back projection，FBP）。辐射剂量采用噪声指数（noise index，NI）控制，NI分别为40（低剂量）和10（常规剂量）。
原始数据经重建后得到6个序列的图像：S1（5 mm+50％ ASIR-V+低剂量），S2（5 mm+FBP+常规剂量），S3（1.25 mm+50％ ASIR-V+低剂量），S4（1.25 mm+50％ ASIR-V+常规剂量），S5（1.25 mm+FBP+低剂量），S6（1.25 mm+FBP+常规剂量）（表1）。
表 1 胸部CT扫描参数及重建方法Table 1. Chest CT Scanning and reconstruction parameters序列号 层厚/mm 重建算法 辐射剂量 S1 5.00 50％ ASIR-V 低剂量 S2 5.00 FBP 常规剂量 S3 1.25 50％ ASIR-V 低剂量 S4 1.25 50％ ASIR-V 常规剂量 S5 1.25 FBP 低剂量 S6 1.25 FBP 常规剂量 1.3 ROI的选取、CT值测量及比较
在6个不同序列的图像上分别测量气管、血管、肺组织、肌肉和椎体的CT平均值。感兴趣区（region of interest，ROI）的选取方法：在主肺动脉窗层面选取气管的ROI，尽量将ROI放置于气管的中央，避免包含气管壁，如果该层气管内含有分泌物则另做选择；同样在主肺动脉窗层面选取血管的ROI，将其放置于降主动脉的中央，避免包含主动脉壁；在右肺叶间裂胸膜、少纹理区域内选取肺组织ROI；在左侧肩胛下肌的中央选取肌肉的ROI，尽量选取密度均匀的区域；在胸12椎体的中央选取椎体的ROI。
由两名高年资医生（分别从事影像工作15年和8年）在GE AW 4.6工作站上对6组图像的5个部位分别勾画大小为95～100 mm2的ROI，测量和记录CT平均值，测量过程中两名医生完全独立操作，取两者测量的平均值作为最终的CT值。对同一组织两个扫描参数相同、一个扫描参数不同的两组序列进行CT值比较，以观察扫描参数是否能影响CT值。通过S1与S3、S2与S6的比较以确定层厚对CT值的影响；通过S3与S5、S4与S6的比较以确定重建算法对CT值的影响；通过S3与S4、S5与S6的比较以确定扫描剂量对CT值的影响。
1.4 统计学方法
符合正态分布的连续变量采用均值±标准差表示数据的分布，不符合正态分布的连续变量采用中位数（四分位数）表示数据的分布。两名研究者测量CT值的一致性水平采用组内相关系数（inter-observer reliability，ICC）进行评估；各个部位的CT值采用两名研究者测量值的平均值，根据数据是否符合正态分布，采用t检验或秩和检验比较同一部位在不同扫描序列上CT值的差异。P小于0.05被认为有统计学意义，所有统计检验均在SPSS 26.0软件上进行。
2. 结果
共入组50例受试者，其中男性22例（44％），女性28例（56％）。中位年龄55岁（四分位距：42.75～59.25）。所有患者的图像质量均达到研究分析的标准，未出现明显的呼吸、运动伪影。两名医生独立测量气管、血管、肺、椎体和肌肉的CT值，每个部位分别于6个不同的序列进行测量，每位医生得到30组数据。
对两位医生测量所得的30组数据进行一致性检验，发现所测数据的ICC值范围为0.64～0.99，其中27组（27/30，90％）ICC≥0.75，3组（3/30，10％）ICC在0.6～0.75之间。P均小于0.001。具体结果见表2。
表 2 两名研究者测量CT值一致性检验Table 2. Interobserver variability test of CT number measured by two doctors项目 ICC 95％ CI F P S1-气管CT值 0.90 0.83～0.94 19.05 <0.001 S2-气管CT值 0.75 0.59～0.85 6.85 <0.001 S3-气管CT值 0.95 0.91～0.97 39.26 <0.001 S4-气管CT值 0.93 0.87～0.96 25.72 <0.001 S5-气管CT值 0.68 0.49～0.80 5.19 <0.001 S6-气管CT值 0.64 0.44～0.78 4.58 <0.001 S1-血管CT值 0.96 0.93～0.97 23.42 <0.001 S2-血管CT值 0.85 0.74～0.92 6.78 <0.001 S3-血管CT值 0.83 0.71～0.91 6.03 <0.001 S4-血管CT值 0.89 0.80～0.94 8.95 <0.001 S5-血管CT值 0.85 0.73～0.91 6.46 <0.001 S6-血管CT值 0.84 0.71～0.91 6.14 <0.001 S1-肺CT值 0.73 0.52～0.84 3.61 <0.001 S2-肺CT值 0.91 0.84～0.95 11.13 <0.001 S3-肺CT值 0.92 0.86～0.96 12.65 <0.001 S4-肺CT值 0.81 0.66～0.89 5.16 <0.001 S5-肺CT值 0.91 0.84～0.95 10.75 <0.001 S6-肺CT值 0.93 0.88～0.96 118.26 <0.001 S1-椎体CT值 0.99 0.96～0.99 118.26 <0.001 S2-椎体CT值 0.98 0.97～0.99 55.34 <0.001 S3-椎体CT值 0.90 0.83～0.95 10.75 <0.001 S4-椎体CT值 0.90 0.81～0.94 9.26 <0.001 S5-椎体CT值 0.93 0.88～0.96 15.17 <0.001 S6-椎体CT值 0.88 0.78～0.93 8.03 <0.001 S1-肌肉CT值 0.84 0.72～0.91 6.23 <0.001 S2-肌肉CT值 0.87 0.77～0.93 7.77 <0.001 S3-肌肉CT值 0.75 0.56～0.86 3.99 <0.001 S4-肌肉CT值 0.88 0.79～0.93 8.47 <0.001 S5-肌肉CT值 0.80 0.64～0.88 4.90 <0.001 S6-肌肉CT值 0.88 0.79～0.93 8.37 <0.001 通过对测量的CT值取平均值，得出气管、血管、肺、椎体和肌肉的最终测量CT值。对50名受试者气管、血管、肺、椎体和肌肉的最终测量CT值的正态分布性进行检测，发现S1～S6序列的气管CT值，S1序列、S3～S6序列的血管CT值，S3序列、S5序列和S6序列的肺CT值，S3序列、S4序列和S6序列的椎体CT值，S1序列、S3序列和S5序列的肌肉CT值符合正态分布，其他CT值不符合正态分布。50名受试者气管、血管、肺、椎体和肌肉的最终测量CT值的具体分布情况见表3。
表 3 各部位不同序列测量CT值的分布情况Table 3. Distribution of CT number measured in different sequences of each tissue序列 气管 血管 肺 椎体 肌肉 S1 -985.15±7.11 45.58±5.00 -887.22（-897.64～-865.48） 168.44（140.10～215.58） 53.57±5.85 S2 -983.95±7.11 41.94（44.98～49.66） -887.48（-902.30～-866.45） 166.67（138.18～214.14） 53.40（49.62～57.46） S3 -984.57±7.03 44.84±4.80 -884.84±27.11 177.88±50.97 53.83±6.09 S4 -985.93±6.49 45.58±5.41 -893.63（-908.19～-872.49） 178.76±51.34 138.60（165.74～221.41） S5 -981.90±6.81 45.11±4.78 -884.07±28.33 162.20（129.89～213.69） 53.58±6.57 S6 -984.89±6.54 45.52±6.01 -884.09±30.24 179.34±52.86 54.14（49.78～57.23） 受试者气管、血管、肺、椎体和肌肉的平均CT值在S1与S3、S2与S6、S3与S4、S5与S6、S3与S5及S4与S6六对不同序列上的比较见表4和图1。所有比较中，仅气管CT值在S5与S6两组的差异具有统计学意义，血管、肺、椎体和肌肉的CT值在S1与S3、S2与S6、S3与S4、S5与S6、S3与S5及S4与S6中的差异均无统计学意义。
表 4 胸部各组织不同序列CT值比较Table 4. Comparison of different sequence CT values of chest tissues组织 S1 vs S3 S2 vs S6 S3 vs S4 S5 vs S6 S3 vs S5 S4 vs S6 z/t P z/t P z/t P z/t P z/t P z/t P 气管 -0.41 0.68 0.69 0.49 1.00 0.32 2.23 0.03 -1.93 0.06 -0.80 0.43 血管 0.75 0.46 -0.72 0.47 -0.98 0.33 -0.38 0.70 -0.28 0.78 0.29 0.78 肺 -0.64 0.52 -0.43 0.66 -0.61 0.54 0.00 >0.99 -0.14 0.89 -0.44 0.66 椎体 0.05 0.96 -0.06 0.95 -0.09 0.93 -0.38 0.70 -0.26 0.79 -0.06 0.96 肌肉 -0.21 0.83 -0.29 0.77 -0.18 0.86 -0.38 0.71 0.19 0.85 -0.11 0.91 ![]()
图 1 不同胸部组织在不同序列CT值分布①气管 CT值在1-6序列中的分布，②血管 CT值在1-6序列中的分布，③肺 CT值在1-6序列中的分布，④椎体 CT值在1-6序列中的分布，⑤肌肉 CT值在1-6序列中的分布；通过对CT值两两比较，发现气管CT值在S5与S6两组的差异具有统计学意义，余各组织各序列相互比较均未见显著统计学差异。Figure 1. Distribution of CT number measured in different sequences of each tissue3. 讨论
CT值是代表X线穿过组织被吸收后的衰减值，它不是一个绝对值，而是一个相对值。某物CT值=[（µ物 - µ水）/µ水]×k，µ为衰减系数，假如采用Hounsfield单位则k为1000，µ水=1，则水的CT值为0 HU，正常人体CT值范围-1000～1000 HU[8]。µ 受 X管电压的影响，这与之前研究发现CT值会因X线管电压改变相符[5]。既往研究主要以体模为研究对象，未对不同组织进行系统地研究。本研究以在体的胸部各组织为研究对象，旨在探讨扫描参数对人体组织CT值真实的影响情况。
本研究发现在体胸部组织包括气管、血管、肺、椎体和肌肉的CT值具有较好的稳定性，不同研究者单独测量的一致性较高（90％ 的测量数据ICC大于0.75）；不同层厚及重建算法的条件下气管、血管、肺、椎体和肌肉的CT值无明显差异；不同扫描剂量下气管CT值差异具有统计学意义，而血管、肺、椎体和肌肉的CT值无明显差异。
本研究中扫描剂量对气管的CT值有影响即气管CT值在S5与S6两组的差异具有统计学意义，而对其他组织无影响。出现统计学差异的可能原因是气管的CT值在测量时容易受到多种因素影响，尽管我们在测量过程中尽可能地避开气管壁和分泌物，但是由于气管腔内主要为气体成分，少量的其他成分即会很大程度影响到CT值，从而产生统计学差异。这与我们计算的测量CT值一致性的结果也是相符的，在测量所得的30组数据中，大多数数据（27/30，90％）测量的ICC值均在0.75以上，3组ICC值小于0.75的数据分别为气管S5序列（ICC=0.68）、气管S6序列（ICC=0.64）和肺S1序列（ICC=0.73），因此我们认为气管CT值在S5与S6两组的差异的主要原因可能是测量时受到了气管壁和分泌物的影响而并非扫描剂量所导致。这与朱明等[9]的实验研究也一致，他们的体模研究表明在固定管电压时改变CT剂量指数所得不同CT值之间的差异无统计学意义。
本研究中重建算法对气管、血管、肺、椎体和肌肉CT值没有影响，而赵雷等[7]研究发现不同重建算法对CT值有影响。首先赵雷等的研究对象是不同材料制作而成的CT值的颗粒，这无法反映人体的真实情况，其次在他们的研究中重建算法对CT值的影响没有规律，有些组颗粒在BONE+这个算法下测得最大值，但其他组却在SOFT算法下测得最大值。因此我们认为本研究的结果更能反映人体胸部组织真实CT值与重建算法的关系。据我们所知，目前没有研究发现扫描层厚对组织CT值有影响。
CT值在疾病的影像诊断中有着极其重要的作用。在日常影像科的工作中，我们遇到的最多肺部疾病就是肺结节，不同类型的肺结节（SN、SSN）检出率以及预后情况有很大差异[10-12]，因此它们的鉴别尤为重要。既往有学者提出以CT值来区分GGN和SN[13]，但是并没有在临床广泛应用，可能是因为胸部组织CT值本身的稳定性和不同扫描参数对CT值的影响均未明确。本文通过在人体研究证明了CT值受到扫描、重建参数影响较小，具有较好的稳定性，可以作为GGN定量分析的参考。其次有研究发现CT值还可以用于预测结节生长，Gao等[14]发现平均CT值有助于预测GGN的自然生长。此外，蒋宇等[15]发现SSN平均CT值与肺组织CT值的差值可以用于鉴别浸润性腺癌和微浸润腺癌及浸润前病变。因此保证CT值的稳定性是影像诊断的重中之重。
本研究存在的不足。首先，本研究为单中心小样本的研究且仅探究部分扫描参数和重建算法对于胸部组织CT值的影响；其次，本研究仅证实一些机器方面的因素对于CT值的影响，但没有考虑受试者自身因素，如体型、呼吸、血流等对于CT值的影响。但是，本研究进行的在体组织的CT值研究，较既往体模研究更能反映真实的临床情况，不完善之处有待进一步拓宽和深入研究。
综上所述，人体胸部组织包括气管、血管、肺、椎体及肌肉的CT值受CT扫描层厚、重建算法和CT剂量的影响较小，具有良好的稳定性。
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表 1 两组一般资料和冠状动脉CT血管成像指标比较
Table 1 Comparison of general data and CT angiographic indexes between the two groups
指标 指标值 P 斑块进展组（n=74） 无斑块进展组（n=162） 男性/例 40 72 0.02 年龄/岁 69.06±7.46 67.95±6.87 0.43 BMI/（kg/m2) 24.10±2.33 23.85±2.46 0.57 合并高血压/例 50 108 0.92 合并高血脂/例 40 54 0.04 合并糖尿病/例 40 52 0.10 吸烟/例 36 58 0.34 心绞痛家族史/例 20 62 0.93 服用他汀类药物/例 26 36 0.01 TG/（mmol/L） 1.47±0.29 1.30±0.33 0.14 TC/（mmol/L） 5.07±1.39 4.98±1.45 0.93 hs-CRP/（mg/L） 2.61±0.45 2.48±0.49 0.86 斑块长度/mm 32.04±7.50 29.11±5.74 0.27 狭窄程度/（%） 51.35±8.17 43.80±7.40 0.01 最小管腔面积/mm2 5.08±1.06 6.67±1.45 0.00 斑块总体积/mm3 305.35±67.57 261.50±53.63 0.01 斑块钙化体积/mm3 132.40±20.67 102.44±23.61 0.29 RI 1.33±0.40 1.10±0.35 0.03 PB/（%） 51.85±7.26 49.11±7.04 0.19 CT-FFR 0.88±0.13 0.91±0.16 0.00 
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表 2 心绞痛患者斑块进展危险因素Logistic回归模型分析
Table 2 Logistic regression model analysis on risk factors of plaque progression in patients with angina pectoris
组别 单因素 P 多因素 P HR 95% CI HR 95% CI 狭窄程度 2.04 0.72～1.90 0.03 1.37 0.50～4.56 0.73 最小管腔面积 0.81 0.27～2.10 0.03 0.78 0.82～3.94 0.59 斑块体积 2.36 0.60～2.35 0.04 1.62 0.69～4.80 0.44 非钙化斑块体积 2.80 0.42～2.77 0.02 1.84 0.94～5.26 0.80 RI 4.54 1.28～4.54 0.00 2.49 1.17～3.86 0.02 CT-FFR 4.94 0.67～5.90 0.00 2.77 1.12～5.08 0.01
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表 3 基于冠状动脉CT血管成像指标预测模型斑块进展预测价值ROC曲线分析
Table 3 ROC curve analysis of plaque progression prediction value based on coronary CT angiography index prediction model
模型 AUC 95% CI P 狭窄程度 0.65 0.54～0.71 0.04 狭窄程度+RI 0.78 0.66～0.85 0.01 狭窄程度+RI+CT-FFR 0.85 0.74～0.96 0.00
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