Advances in the Preoperative Prediction of the Spread of Lung Adenocarcinoma Through Air Spaces Using CT Features
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摘要:
气道播散（STAS）是肺腺癌侵袭性行为中的一种，是亚肺叶切除术后肺腺癌复发和预后较差的危险因素。基于计算机断层扫描（CT）的特征与STAS之间的关联，可以预测肺腺癌患者STAS状态，从而帮助临床选择合适的手术类型。本文就肺腺癌STAS的侵袭性以及基于CT特征及其新技术在术前预测STAS的研究现状进行综述。
Abstract:The spread through air spaces (STAS) is one of the aggressive behaviors of lung adenocarcinoma. It is a risk factor for recurrence and an indicator of poor prognosis after sublobectomy. The association between computed tomography (CT)-based features and STAS can predict the STAS status of patients with lung adenocarcinoma, and thus, assist in the clinical selection of the appropriate type of surgery. This article reviewed the aggressiveness of STAS in lung adenocarcinoma and the current research on the preoperative CT prediction of STAS, as well as related new techniques.
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Keywords:
- CT /
- artificial intelligence /
- STAS /
- lung adenocarcinoma /
- radiomics
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随着人民对健康意识的逐渐增强以及低剂量螺旋计算机断层扫描（low-dose helical computed tomography，LDCT）和高分辨率计算机断层扫描（high resolution computed tomography，HRCT）在肺癌筛查中的普及，以肺结节为特征的早期肺癌患者迅速增加，减少了晚期肺癌患者人数。然而，肺癌目前仍然是中国居民癌症相关死亡首要原因[1]。除了肌成纤维细胞基质浸润、淋巴血管和胸膜浸润外，气道播散（spread through air spaces，STAS）最近也被认为是肺腺癌的一种侵袭模式[2-3]。2015年，首次提出STAS的概念[4]，在同年世界卫生组织（WHO）分类中[5]， STAS被确认为肺腺癌中肿瘤扩散的一种方式，并与淋巴管或胸膜侵犯等成熟的侵袭性生长模式相提并论。STAS被定义为微乳头簇、实性巢或单个肿瘤细胞在主要肿瘤边缘以外的空气空间内扩散[6]。
国际肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会的多学科小组提出的最新肺部分类系统概述了原位腺癌、微浸润腺癌和浸润性腺癌的标准，以及美国癌症联合委员会第八版对TNM分期的最新修改，都突出了这一概念的重要性[5,7]。例如，STAS的存在排除了对小肿瘤的微浸润性腺癌的诊断，这意味着STAS的存在具有更大侵袭性的生物潜力。术前对肺腺癌存在STAS的认知及准确预测可能有助于选择适当的手术类型。本文就肺腺癌STAS的侵袭性以及基于CT特征及其新技术在术前预测STAS的研究现状进行综述。
1. STAS阳性肺腺癌的侵袭性及预后
STAS 见于14.8％～56.4％ 的肺腺癌，已被证明是术后生存和复发的危险因素[8-10]。与STAS阴性肿瘤相比，STAS阳性肺腺癌的无复发生存期（recurapse-free survival，RFS）和总生存期（overall survival，OS）显着降低[11]。STAS已被证明是一个独立的负面预后因素，与肿瘤分期无关[12-13]。
在一项包括14项研究和3754名患者的荟萃分析中，汇总的结果显示STAS的存在与较短的RFS和OS相关，肿瘤组织学亚组分析显示，STAS阳性肺腺癌OS显著缩短[14]，并且STAS更容易出现在微乳头状、乳头状和实体亚型的高级别腺癌中[15]。在一项411例小于2 cm的Ⅰ期肺腺癌中38％ 存在STAS，并观察到其与淋巴血管浸润和高级别组织学亚型有显著关联[4]。上述研究均表明STAS阳性肺腺癌更具侵袭性。
然而，如果考虑手术类型，STAS 阳性肺癌选择亚肺叶切除术式是远处和局部区域复发的高风险因素，而在接受肺叶切除术的患者中未观察到这种相关性[4]。在Kadota及其同事的研究中[4]，STAS是亚肺叶切除患者的局部和远处复发的重要风险因素。但有研究发现当肿瘤切除边缘大于2 cm时，即使存在STAS，也没有观察到局部复发[16]。因此，当STAS存在于早期腺癌中时，肺叶切除术可能是首选，如果选择亚肺叶切除术，建议扩大手术范围。
STAS的诊断需要进行手术切除，到目前为止，不能在术前对活检标本进行STAS的诊断，且冷冻切片的结果仍有待验证。发现CT特征与STAS之间的关联，有助于术前预测STAS，指导临床选择合适的手术类型，这对于提高患者预后有重要临床价值。
2. CT特征预测肺腺癌STAS的危险因素
2.1 CT非定量参数
目前STAS的定义和诊断是基于病理切片显微镜下发现的异常分布的肿瘤细胞簇，这些细胞远低于人眼的分辨率，所以CT影像学是无法直接观察到这些经气道播散的肿瘤细胞簇，但原发肿瘤的影像特征却可以在一定程度上提示STAS状态。
Kim等[15]在一项比较STAS阳性和STAS阴性肺腺癌术前CT特征的研究结果认为，STAS阳性病例的原发病变多为实性（71/92，77％），其次为部分实性（21/92，23％），而表现为纯磨玻璃结节的肺腺癌中未观察到STAS，小的实性肿瘤比大的部分实性肿瘤更容易发生气道播散；一项包含462例肺腺癌STAS的研究结果显示[17] ，90例存在STAS，实性病变占STAS阳性病例的77％，CT上实性原发肿瘤是存在STAS的显著危险因素；国内学者[18]通过分析210例肺腺癌患者发现STAS多见于实性病灶。上述研究表明病灶的性质（实性/部分实性/纯磨玻璃）是判断肺腺癌出现STAS阳性最重要的CT征象。
在不区分病灶性质（实性/部分实性/纯磨玻璃）的研究中[15,17-18]，有学者发现STAS多见于中央低衰减、周围模糊不清、无空气支气管的病灶[15]；也有研究认为出现血管集束征、分叶征、毛刺征及胸膜牵拉征阳性更易发生STAS[17]；国内学者分析发现STAS阳性多见于形状不规则、边缘模糊、分叶及胸膜牵拉征阳性患者[18]。上述研究结果并不完全统一，这与选取的特定研究征象不完全一致有关，但是周围模糊不清、分叶征及胸膜牵拉征是上述研究中能互相验证的有价值CT征象，且在一定程度上可以提示STAS，这在术前的判断中提供了影像证据的支撑，同时CT征象认识具有一定的可操作性和可重复性。
2.2 CT定量参数
CT定量参数有着客观及可重复性高的特点，因此很多学者都试图用此来解释肺腺癌STAS。病灶大小通常是学者们首先关注的焦点。在不区分病灶性质（包括实性/部分实性/纯磨玻璃）时，有研究发现STAS与病灶直径大于2 cm显著相关[19-20]，Dai等[11]的研究中也支持该观点。但有学者[15]得到相反的结论，认为STAS与病灶大小无关。上述研究表明对于病灶大小这一CT定量参数存在明显的争议，这可能与选择偏倚有关，需要多中心大样本来进一步验证。
对于部分实性腺癌，实性成分最大直径及实性成分百分比与STAS相关，且实性成分百分比是预测STAS的独立危险因素[15]，计算方法为（实性成分的最大直径/病变的最大直径）×100。国内学者[17]也同样发现肿瘤最大径及实性成分百分比与STAS相关。上述研究表明对于部分实性肺腺癌内实性成分占比越高，越容易出现STAS，这与实性肺腺癌是 STAS的高危因素相互印证。
最近有学者[21]发现 CT双能量参数在预测实性肺腺癌STAS状态中具有较高价值，发现病灶动脉期碘浓度及标准化碘浓度、静脉期碘浓度等指标与STAS状态相关，且前两者是预测STAS的独立危险因素。上述指标低的患者更容易出现STAS阳性，该作者推测STAS阳性肺腺癌血供较差，肿瘤内容易缺氧坏死，肿瘤内部酸性代谢产物堆积导致肿瘤侵袭性提高。该研究试图通过将病灶内血供情况以定量参数进行反应，但是还需要进一步研究该机制的确定性。
3. CT新技术在预测肺腺癌STAS的应用
3.1 放射组学
放射组学是一种分析医学图像信息的有效工具，在解码病变时可以获得比肉眼多的额外信息[22-23]。一些研究已经证明了放射组学在预测肺癌患者的淋巴结转移[22]、治疗反应[24-25]和临床结果[26]方面有很大的潜力。因此，Chen等[27]尝试利用放射组学用于预测Ⅰ期肺腺癌 STAS状态，该研究在233例患者CT图像中提取了5大类放射学特征，共计88种放射学特征，去除共线和冗余后，每一大类放射学特征仅一种放射学特征最终参与构建模型，在112例外部验证队列中，构建模型预测肺腺癌STAS状态的AUC值为0.69，基于CT的放射组学对术前预测Ⅰ期肺腺癌的STAS有一定价值。但是该研究提取及参与构建模型的放射组学特征较少，在一定程度可能没有充分利用到其它放射特征的价值。Jiang等[28]对462例肺腺癌患者的研究中，利用放射组学工具提取了107个特征，通过类内相关系数（intraclass correlation coefficients，ICC）和皮尔逊相关系数被用来排除那些低相关性（ICC<0.75）和冗余（R>0.9）的特征，最后经过单变量分析，发现12个放射组学特征与STAS显著相关，并参与构建随机森林模型预测STAS的AUC值为0.754。
Han等[29]也得到相似的结果，该研究采用半自动感兴趣区域分割，并从每个分割的病变中提取1037个放射学特征。在过滤了低相关性或冗余特征后，7个放射组学特征用来建立放射组学模型，该模型在训练集的曲线下面积为0.812，测试集为0.850，展现了良好的性能[29]。Zhou等[30]在提取肺腺癌肿瘤本身特征的基础上进一步提取瘤周肺组织（5、10和15 mm的增量距离）放射组学特征；根据临床和放射组学特征，采用多变量logistic回归建立放射组学诺模图，并展示出极佳的预测性能，在训练集和测试集中的曲线下面积分别达到0.98和0.99，且肿瘤周围区域的放射组学诺模图也显示出很好的预测性能。
基于CT的放射组学特征可能有助于术前预测肺腺癌STAS状态，有利于术前规划合适的手术方式，有利于减少患者术后复发并提高RFS和OS。
3.2 人工智能
近些年，将人工智能与医学影像结合运用于解决临床问题的研究备受关注。在胸部领域中，从肺结节的筛查到良恶性鉴别，以及肺腺癌的浸润程度都进行了大量的研究，并取得了较好的结果。相比于传统的放射组学分析，人工智能去掉了繁琐且耗时的标准程序，即病灶检测、分割、特征提取和选择，并且放射组学大多数提取的特征是由数学公式定义的，使得它们容易受到噪声、人工分割和CT扫描参数的影响。但到目前为止，将人工智能运用于预测肺癌STAS方面的研究尚少。
计算机视觉（computer vision，CV）特征，包括局部和全局特征，被广泛地应用于图像处理[31]；卷积神经网络（convolutional neural network，CNN），可以学习医学图像数据集之间高度复杂的线性/非线性相关关系[32]。Tao等[33]将两种方法用于预测肺癌的STAS状态，该研究选择了13种CV特征用来构建CV模型，同时基于开源Python库构建3D-CNN模型，两种模型在验证组中的AUC值分别为0.77（95％ CI：0.55～0.84）以及0.80（95％ CI：0.65～0.86）。两种方法均在预测肺癌STAS中取得较高价值，我们相信，随着科学的进一步发展，人工智能将在术前准确预测肺癌STAS中发挥更重要的作用。
4. 小结与展望
STAS是微浸润性腺癌的排除标准，作为一种与较差预后有关的肺癌侵犯方式已经得到广泛认识。术中冰冻切片检测STAS的准确性和可重复性仍然有限，因此无创的术前CT影像资料将提供巨大价值。基于肺癌CT定量/非定量参数以及CT新技术的开发和运用，在术前无创准确预测STAS，辅助临床规划手术方案，这对于提高患者预后有积极的临床价值。
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