Characteristics of Clinical and Imaging Features of Severe Coronavirus Disease 2019
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摘要: 目的：探讨重型新型冠状病毒感染（COVID-19）的临床表现及胸部CT平扫的影像学特征。材料与方法：回顾性收集2022年11月至2023年1月确诊的重型COVID-19且胸部CT表现阳性的患者52例，所有患者自发病后1～14 d行胸部薄层平扫CT检查和有较完整的临床资料。根据患者发病与CT检查的时间间隔（＜7 d和≥7 d）将患者各分为两组，比较两组患者的CT平扫影像学特征的差异性。结果：52例重型COVID-19患者中，年龄范围约53～97岁，中位年龄为80岁，男34例，女18例，且33例（63.5％）合并基础疾病，其中肺部疾病2例（3.8％），糖尿病6例（11.5％）、高血压18例（34.6％）、冠心病16例（30.8％）、脑血管疾病7例（13.5％）、恶性肿瘤4例（7.7％）、免疫疾病4例（7.7％）；患者主要症状有发热44例（84.6％）、咳嗽43例（82.7％）、肌痛2例（3.8％）、咽痛19例（36.5％）、胸闷9例（17.3％）、腹泻2例（3.8％）、纳差3例（5.8％）。发病与CT检查时间间隔分组患者之间，病变累及部位、病变大小等CT表现特征差异有统计学意义。结论：重型COVID-19以老年男性多见，多合并基础疾病，CT特征为短期内多累及气管，发病时间较长者血管受累多见。Abstract: Objective: To retrospectively investigate the clinical manifestations and imaging features of heavy novel coronavirus pneumonia (NCP). Materials and methods: Fifty-two patients with positive chest computed tomography (CT) manifestations and a confirmed diagnosis of COVID-19 in the Infection Unit from November 2022 to January 2023 were included in our study. All patients underwent chest thin-section CT examination and had more complete clinical data from 1 to 14 days after onset. Patients were divided into two groups based on the time interval between onset and CT examination (<7 and ≥7 days), and the differences in CT performance characteristics between the two groups were compared. Results: Among the 52 patients with severe COVID-19, the age range was approximately 53 to 97 years, with a median age of 80 years in 4 men and 18 women. Thirty-three patients (63.5%) with underlying diseases were combined, including 2 (3.8%) with pulmonary disease, 6 (11.5%) with diabetes mellitus, 18 (34.6%) with hypertension, 16 (30.8%) with coronary heart disease, and 7 (13.5%) with cerebrovascular disease. The main symptoms of patients included fever in 44 (84.6%), cough in 43 (82.7%), myalgia in 2 (3.8%), sore throat in 19 (36.5%), chest tightness in 9 (17.3%), diarrhea in 2 (3.8%), and poor appetite in 3 (5.8%). The differences in lesion involvement and lesion size were statistically significant between patients grouped at the time interval between onset and CT examination. Conclusions: Severe COVID-19 is more common in older adult males, mostly combined with underlying disease. CT features include more airway involvement in the short term, and bloodway involvement is more common in those with longer onset.
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Keywords:
- tomography /
- X-ray computer /
- novel coronavirus pneumonia
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近几十年来，冠状动脉支架植入术越来越多地用于阻塞性冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）的非手术治疗。与球囊血管成形术相比，该方法大大降低了冠状动脉支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的发生率[1-2]。然而，在裸金属支架（bare-metal stents，BMS）患者中ISR的发生率仍可达20%~35%，约18%的ISR患者会出现急性冠脉综合征和ST段抬高型心肌梗死[3]。选择性冠状动脉造影（invasive coronary angiography，ICA）可直接观察冠状动脉血管腔，因此仍被认为是检测ISR的金标准。但ICA是一种侵入性手术，具有明显的创伤性。
近年来，冠状动脉计算机断层扫描（coronary computed tomography angiography，CCTA）因其较高的阴性预测值，在冠心病的诊疗中发挥着重要作用[4-6]。然而，CCTA的一个主要局限性是难以准确评估冠状动脉严重钙化或冠状动脉支架患者的管腔[7-8]。为解决在这一问题，Yoshioka等[9]提出了一种冠脉减影的方法（subtraction-CCTA，sub-CCTA），以消除硬化伪影的影响。多项研究表明，sub-CCTA提高了钙化节段的诊断准确性，增强了读片者的诊断信心[9-14]，但针对支架节段的研究相对较少。Amanuma等[12]验证了在单次屏气扫描模式下，sub-CCTA可显著提高ISR的诊断准确性，但该方法要求患者要连续屏气25 s，而且额外的减影序列增加了患者的辐射剂量。
本研究旨在探究双屏气模式下，sub-CCTA评估支架内再狭窄的临床价值。
1. 资料与方法
1.1 患者一般资料
本研究经过本院伦理委员会的批准，所有患者签署知情同意书。
2022年10月至2023年5月期间，对来我科进行冠状动脉CTA检查的患者进行前瞻性登记。纳入标准：①年龄≥18岁；②静息时或用药控制后心率小于等于70 bpm；③有经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）手术史，至少植入一枚支架；④愿意签署知情同意书；⑤无心律失常或心力衰竭；⑥若有ICA结果，与CCTA间隔小于一个月。排除标准：①运动伪影严重，减影配对失败；②不耐受β-受体阻滞剂（美托洛尔25~150 mg）；③CCTA和ICA之间的间隔大于一个月。
最终入组83名患者，161个支架节段，分析减影冠状动脉技术对支架节段的诊断价值，其中22名患者54个支架节段在随后的一个月内在本院心内科接受了ICA检查，这一部分患者纳入诊断准确性研究。
1.2 扫描方法
患者使用320排探测器CT扫描仪器（Aqunlion One Genesis Edition，佳能医疗公司）。探测器宽度160 mm，层厚0.5 mm，管球转速275 ms，采用自适应迭代低剂量技术（AIDR3D）。
根据临床要求，需要扫描钙化积分序列，故采用两次屏气法，以钙化积分平扫作为减影的“蒙片”，再进行增强扫描。所有扫描均采用前瞻性心电门控扫描。根据患者体重指数（body mass index，BMI）值大小选择使用100 kV或120 kV的管电压，管电流由自动曝光控制系统（sure Exposure）确定。目标图像噪声标准差（standard deviation，SD）为26 Hounsfield增强造影剂为碘帕醇（370 mg/mL），保持10 s注射时间，以体重（kg）×0.07 mL/s的速度在10 s（固定时间）内注射，随后注入50 mL盐水冲洗。
1.3 Sub-CCTA处理方法
使用Sure Subtraction Coronary软件进行冠脉减影。
如之前所报道[8]：首先，以70%~80%相位，1%间隔重建平扫和增强的图像，从中挑出最佳质量的相位序列，用于减影配准。减影配准分两步进行：第1步进行全局非刚性配准；第2步对支架节段进行局部刚性配准，保证两次扫描支架位置的一致。最后生成减影后去除支架的图像，导出减影图用于分析。测量减影前后的主动脉根部的CT值，以评估减影对CT值的影响。
1.4 图像分析
将常规CCTA图像（conventional CCTA，con-CCTA）和减影图像（sub-CCTA）导入佳能后处理工作站（Vitrea workstation Version 40693），由两位具有10年以上心血管阅片经验的放射科医生采用双盲法进行评估。
对减影前后所有支架节段，管腔内径进行测量、评估，统计医师诊断信心及可评估节段数量。每节段的诊断可信度按5点利克特量表评分估算：5=非常高；4=高；3=中等；2=低；1=非常低。
根据心血管计算机断层扫描学会（society of cardiovascular computed tomography，SCCT）的18节段模型[15]对所有支架节段进行狭窄度评估，狭窄程度的评估采用目测法。管腔狭窄程度分为以下7类。
1-正常：无斑块，管腔无狭窄；2-轻微狭窄：有斑块，管腔狭窄1%~24%；3-轻度狭窄：管腔狭窄25%~49%；4-中度狭窄；管腔狭窄50%~69%；5-重度狭窄：管腔70%~99%；6-闭塞；7-因硬化伪影而无法判读。狭窄＜50%的节段归为ISR阴性（−）组，狭窄百分比≥50的节段归为ISR阳性(+)组，不可评估节段纳入ISR阳性(+)组。
ICA图像由另外两名在ICA解读方面拥有10年以上经验的介入医生进行评估，将所有支架节段按照与CCTA图像相同的等级表及狭窄程度进行评估。对所有符合标准的支架节段进行诊断准确性分析。
1.5 统计分析
采用SPSS 25.0进行统计分析。符合正态分布的连续变量以（均数±标准差）表示，非正态分布变量用中位数（四分位）表示。对正态分布变量采用配对t检验进行评估和比较，对不符合正态分布的变量采用Wilcoxon检验。可判读率分析采用McNemar检验。
以ICA结果为金标准，计算con-CCTA和sub-CCTA的敏感性，特异性、阳性预测值、阴性预测值。用MedCalc绘制两种技术对比的受试者操作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC）曲线，通过ROC曲线下面积（area under the cure，AUC）对诊断准确性进行总体比较。
2. 结果
2.1 基本信息
最终入组83名患者。男性63（75.9%）例，女性20（24.1%）例，平均年龄（64.5±10.9）岁，平均心率（56.5±7.1）bpm，体重指数（25.9±3.5）kg/m2（表1）。CCTA总有效剂量为（4.9±2.8）mSV，平均钙化积分（不包括支架节段）为500.6。
表 1 入组患者的基本信息Table 1. Baseline patient characteristics名称 结果 年龄/（岁，平均值±SD） 64.5±10.9 男性/（人数，百分比） 63（75.9%） 心率/bpm 56.5±7.1 BMI/（kg/m2） 25.9±3.5 冠状动脉风险因素（个数，百分比） 高血压（n，%） 61（70.9%） 高血脂（n，%） 60（72.3%） 吸烟（n，%） 46（55.4%） 糖尿病（n，%） 40（48.2%） 总有效辐射剂量/（mSv，中位数，IQR） 4.9±2.8 平均钙化积分（中位数，IQR） 500.6（150.3~ 1500.4 ）减影后主动脉根部平均CT值从521.5 HU降到488.8 HU，仍符合诊断标准[16]。支架内的CT值变化由于误差较大，并未纳入统计。
支架节段（共161个）所在位置：右冠状动脉近段（pRCA）11个（6.8%）；右冠状动脉中段（mRCA）14个（8.7%）；右冠状动脉远段（dRCA）9个（5.6%）；左主干（LM）2（1.2%）；左前降支近段（pLAD）50（31.1%）；左前降支中段（mLAD）32（19.8%）；左前降支远段（dLAD）5（3.1%）；回旋支近段（pLCX）18（11.2%）；回旋支远段（dLCX）9（5.6%）；后降支（L-PDA）1（0.6%）；后侧支（R-PLB)2（1.2%）；后侧支（L-PLB）1（0.6%）；第1对角支（D1）5（3.1%）；第1钝圆支（OM1）2（1.2%）。
减影前医师对支架节段（共161个）的狭窄程度评估分别为：1-正常无斑块101个（62.7%），2-轻微狭窄6个（3.7%），3-轻度狭窄4个（2.5%），4-中度狭窄2个（1.2%），5-重度狭窄1个（3.1%），6-闭塞0个；7-无法判读47个（29.2%）。减影后医师对狭窄度的评估依次为：96个（59.6%），25个（15.5%），8个（4.9%），10个（6.2%），9个（5.6%），0个，13个（8.1%）。
2.2 图像质量评价和医师诊断信心
统计医师诊断信心评分及可判读率。每节段的诊断可信度按5点利克特量表评分估算：5=非常高；4=高；3=中等；2=低；1=非常低。在con-CCTA图像中，医师诊断确信度平均值为（2.55±1.1），相比之下，sub-CCTA图像诊断可信度上升到（3.86±0.7）（表2）。161个支架节段中无法评估节段从47（29.2%）降到13（8.1%）个，差异有统计学意义（表2和图1）。由于错误配准、心脏搏动等原因，仍有8.1%节段无法判读。
表 2 主观评价和可判读率Table 2. Subjective assessment and diagnosable percentage项目 主观评价 Con-CCTA Sub-CCTA P 诊断可信度 得分（均值±SD） 2.55±1.1 3.86±0.7 ＜0.01 可判读率 可判读节段数n，（%） 114（70.8） 148（91.9） ＜0.01 不可判读节段数n，（%） 47（29.2） 13（8.1） 注：con-CCTA为常规冠状动脉计算机扫描，sub-CCTA为减影CCTA，SD为标准差。 ![]()
图 1 一名60岁男性病例注：60岁男性患者，con-CCTA血管树VR图（a），右冠状动脉CPR（b）；sub-CCTA右冠状动脉CPR图（c）。在传统CCTA上显示：RCA近段3.5 mm支架（蓝色箭头）有钙化斑块，疑似支架内狭窄度＞50%（有ISR），医师诊断信心度低（2分）；右冠远段2.5 mm支架（橙色箭头）由于部分容积效应医师无法评估，诊断信心极低（1分）。在sub-CCTA上显示： RCA近段3.5 mm支架（蓝色箭头）轻度狭窄，狭窄度＜50%（无ISR），医师诊断信心较高（5分）；右冠远段2.5 mm支架（橙色箭头）内官腔通畅，无狭窄，诊断信心高（4分）。Figure 1. Representative images from a 60-year-old male patient支架内径为测量值，每次选取3个不同位置得出数据最后取平均值。161个节段中：2.5 mm 69个，3.0 mm 60个，3.5 mm 16个，4.0 mm 16个。在Con-CCTA中，各内径可判读节段数（率）分别为：42（60.8%）、42（70.0%）、14（87.5%）、16（100%）；结合减影图像后，可判读节段数（率）分别为62（89.8%）、55（91.7%）、15（93.8%）、16（100%）。
分析结果显示，减影冠状动脉CT成像可大幅提高2.5 mm、3.0 mm支架的可判读性：（图1和图2），而在3.5 mm和4.0 mm支架之间没有明显差异。
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图 2 根据支架内径进行con-CCTA 和sub-CCTA的支架内对比注：***表示P＜0.001，**表示P＜0.01，ns为表示无显著差异。与传统CCTA相比，sub-CCTA对2.5 mm和3.0 mm支架的可判读率明显更高。Figure 2. In-stent assessability of conventional coronary computed con-CCTA and sub-CCTA according to stent diameter2.3 诊断准确性评估
对于支架内狭窄（ISR）的评估。以ICA结果作为金标准，患者减影前后的图像由两名具有10年以上诊断经验的放射科医生采用双盲法进行评估，以狭窄率50%为界，≤50%为狭窄阴性（−）组，≥50%为狭窄阳性(+)组，不可评估节段被视为重度狭窄纳入阳性组，意见不一致时，协商决定。
如表3所示，sub-CCTA的假阳性率5.8%较con-CCTA 35.2%有显著下降，特异性从64.7%提升到94.1%；此外，sub-CCTA的阳性预测值和阴性预测值均高于con-CCTA。用ROC曲线下面积AUC来评估两种方法的诊断准确性，AUC分别0.626（0.496~0.574）和0.817（0.474~0.873），差异有统计学意义（图4）。
表 3 con-CCTA、sub-CCTA对诊断支架节段的准确性指标（节段数=54）Table 3. Diagnostic accuracy of con-CCTA and sub-CCTA in severely calcified segments (n=54)诊断方法 敏感度/% 特异度/% PPV/% NPV/% FP/% 95% CI con-CCTA 60 67.7 50 73.3 35.2 0.478~0.749 sub-CCTA 70 94.1 87.5 84.2 5.8 0.707~0.921 注：PPV为阳性预测值，NPV为阴性预测值，FP为假阳性率。 ![]()
图 3 一名73岁男性病例注：73岁男性患者，con-CCTA轴位图（a），sub-CCTA轴位（b），CPR（c），CPR（d），ICA图像（e）。在传统CCTA上显示：RCA近段无法评估或重度狭窄（有ISR）；sub-CCTA显示近端无狭窄和轻度狭窄（无ISR）与ICA结果一致。Figure 3. Representative images from a 73-year-old male patient![]()
图 4 以ICA的诊断结果为金标准，con-CCTA与sub-CCTA诊断ISR的AUC比较注：总体诊断准确性用ROC曲线下面积（AUC）表示，蓝色和绿色分别代表常规图像和减影图像，AUC分别为0.626（0.496~0.574)，0.817（0.474~0.873），P＜0.05。Figure 4. AUC characteristics of con-CCTA and sub-CCTA diagnosis of ISR vs ICA gold standard3. 讨论
本研究主要有两个结论：①双屏气法sub-CCTA可大幅提高冠脉支架节段可判读率，提高医生的诊断信心；②sub-CCTA与传统冠脉CT成像结合，可以显著提高对冠状动脉支架内再狭窄的诊断准确性。
近年来随着高端螺旋CT的快速发展，CCTA已经成为冠状动脉粥样硬化心脏病患者评估管腔狭窄的情况最主要的无创方法，然而CCTA的主要局限性之一是在钙化和支架等高吸收材料存在情况下，硬化伪影会增加观察管腔内狭窄的难度[17]。在冠状动脉严重钙化节段或支架节段，由于部分容积效应或线束硬化伪影，通常很难对管腔狭窄情况准确评估。
之前有文献报道，在严重钙化节段，约有38.7%~50%的节段被判定为无诊断意义[10]，通过对造影前后获得的数据进行相减，消除造影剂增强以外的高密度区域以及相关伪影，将会使评估管腔变的容易。Amanuma等[18]研究表明当加入sub-CCTA提供的信息后，不可评估节段的数量从74个减少到18个，我们的研究中不可评估节段占比从47个（29.2%）下降到13个（8.1%）。Santis等[19]使用5点利克特量表对诊断信心进行评分，他们的研究表明钙减法算法提高了诊断信心，平均得分从3.1~4.0。本研究医师诊断信心从2.55~3.86，较其他研究者低的原因可能是医师受减影图像质量的影响。
在sub-CCTA中，有两种获得减影图像的方法。一种是单次屏气法，另一种是两次屏气法，两种方法有利有弊。Makoto等[18]做了在单次屏气模式下减影技术对支架患者的意义，但该研究只针对心率≤61 bpm，且能憋气20~25 s的患者，大部分患者需要在吸氧的情况下才能配合扫描，这在实际工作中很难实现。
针对这种情况，我们采用了Yoshioka等[14]描述的两次屏气法，把钙化积分序列作为减影蒙片，无需改变扫描方案，不额外增加患者扫描剂量：本研究患者平均辐射剂量（（4.9±2.8） mSV）较其他研究者的单次屏气法有效剂量（（5.6±3.6） mSV）少[11,20]，同时可满足大多数老年患者的扫描需求。减影后，诊断准确率、阳性预测率和阴性预测值都得到了显著提高，尤其是相较于传统CCTA，假阳性率显著降低（35.2%~5.2%）。
本研究也存在一些局限性。首先，本研究为单中心研究，可能存在选择偏倚；其次样本量不够大，有ICA对比的仅有54个节段，有ISR的节段更少，这可能会导致诊断准确性上的偏差，以后进一步扩大样本量，寻求多中心联合继续研究；另一方面，减影后的图像会产生独特的减影伪影。由于两次屏气时，患者很难做到心率和位置完全一致，这可能会导致配准错误。由于轻度狭窄很容易受到此类伪影的影响，因此这种技术主要应用于疑似狭窄≥50%的节段评估中。实际应用中，首先应在扫描前反复对患者进行屏气训练，尽量避免“蒙片”和增强图像的不一致；其次，在阅片中应把常规CCTA与sub-CCTA结合起来评估，互相弥补不足，不可忽略con-CCTA直接评估减影后的图像，这可能会导致错误的诊断。
有研究表明，患者平均心率、心脏左横径及心脏支架位置为sub-CCTA图像质量的影响因素[21,23]，本研究并未对支架的类型、位置及影响减影图像质量的影响因素进行全面的分析，这可能使统计结果不够全面。
4. 结论
双屏气模式下，减影冠状动脉成像技术可以提高支架节段的可判读性，提高ISR的诊断准确性，降低假阳性率。为支架患者术后随访提供了更多的选择，降低了进一步的有创检查。
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图 1 COVID-19的分布、形态及密度特征
Figure 1. CT morphological and density phenotype of COVID-19 pulmonary lesions
表 1 重型新型冠状病毒肺炎不同发病与CT检查时间间隔患者组的CT特征
Table 1 CT characteristics of severe novel coronavirus pneumonia in different CT examination times
CT特征 组别 统计检验 组1
（＜7 d；n=29）组2
（≥7 d；n=23）$\chi^2$ P 病变数量 多发 23（79.3） 22（95.7） － 0.117 ≤5 5（17.2） 3（13.0） － 1.000 ≤10个 3（10.3） 3（13.0） － 1.000 >10个 18（62.1） 17（73.9） 0.818 0.366 累及部位 气道 14（48.2） 3（13.0） 7.236 0.007 小气道壁增厚 14（48.2） 3（13.0） 7.236 0.007 牵拉支扩 10（34.5） 3（13.0） 3.144 0.076 血管 12（41.4） 16（69.6） 4.100 0.043 血管增粗 12（41.4） 16（69.6） 4.100 0.043 血管壁增厚、模糊 9（31.0） 10（43.5） 0.857 0.355 胸膜 1（3.4） 4（17.4） 0.210 0.646 单肺 2（6.9） 1（4.3） － 1.000 双肺 24（82.8） 22（95.7） － 0.210 病变分布 胸膜下 22（75.9） 17（73.9） 0.026 0.872 胸膜内 8（27.6） 9（39.1） 0.777 0.378 血管束 16（55.2） 13（56.5） 0.009 0.922 血管外 3（10.3） 7（30.4） － 0.087 混合性 19（65.5） 16（69.6） 0.096 0.757 病变大小 ≤10 mm 4（13.8） 9（39.1） 4.392 0.036 10～30 mm 18（62.1） 17（73.9） 0.818 0.366 >30 mm 24（82.8） 19（82.6） － 1.000 混合 16（55.2） 16（69.6） 1.123 0.289 病变体积百分比 ≤10 6（20.7） 8（34.8） 1.295 0.255 ≤30 10（34.5） 6（26.1） 0.424 0.515 ≤50 6（20.7） 10（43.5） 3.127 0.077 >50 7（24.1） 3（13.0） － 0.483 病变形态 小结节 6（20.7） 6（26.1） 0.210 0.646 斑片状 18（62.1） 19（82.6） 2.636 0.104 大片状 23（79.3） 19（82.6） － 1.000 束带状 12（41.4） 7（30.4） 0.663 0.416 混合性 2（6.9） 2（8.7） － 1.000 病变密度 GGO 19（65.5） 17（73.9） 2.636 0.104 实变 6（20.7） 5（21.7） － 1.000 网格影 2（6.9） 2（8.7） － 1.000 蜂窝影 1（3.4） 1（3.4） － 1.000 条索影 23（79.3） 17（73.9） － 0.746 病变边缘 模糊 21（72.4） 18（78.2） 0.234 0.629 不规则 13（44.8） 10（43.5） － 1.000 毛刺 1（3.4） 2（8.7） － 0.577 伴随病变 胸膜下线 10（10.3） 6（10.3） 0.424 0.515 胸膜增厚 16（55.2） 11（47.8） 0.277 0.598 胸水 4（13.8） 7（30.4） － 0.182 纤维化 23（79.3） 17（73.9） － 0.746 特殊征象 支气管充气征 10（10.3） 11（47.8） 0.949 0.330 晕征 7（24.1） 7（30.4） 0.259 0.611 反晕征 4（13.8） 6（10.3） － 0.307 拱廊症 8（27.6） 6（10.3） 0.015 0.904 
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