近年来，肺癌的患病率在我国持续增加，并且是我国癌症死亡的主要原因^[1-2]。随着医疗水平的不断发展和进步，铂类化疗已成为肺癌的标准治疗方法，可以有效延长患者的生命^[3-5]。前期研究表明，铂类药物化疗存在相关的神经毒性改变，进而造成一定的脑损伤^[6-8]。除了关注肺癌患者生存期的延长，患者的生存质量也至关重要^[9]。

随着影像技术的快速发展，高分辨率磁共振数据已大量应用于临床。磁共振头颅成像检查是可以无创显示大脑功能和结构特征的常用检查方法，其中3D-T1加权成像（3D T1-weighted imaging，3D-T1WI）序列可以清晰地显示大脑的结构改变和评价脑萎缩程度，为临床诊断大脑疾病提供有价值的影像学信息。相比传统的视觉评分，通过后处理软件进行定量分析，可更准确地评估大脑细微的萎缩差异。

目前通过头颅磁共振影像技术来揭示肺癌疾病进展和作用机制的研究已经发现，与认知功能相关的大脑脑区出现了体积萎缩的现象^[10]。在正常老龄化与神经退行性疾病中，均存在和认知相关脑区的偏侧性萎缩^[11]。然而，关于铂类药物化疗对肺癌患者大脑结构的影响以及是否存在偏侧性特征尚不清楚。

因此，本研究基于磁共振头颅3D-T1WI图像，分析肺癌患者在铂类化疗后左右大脑半球皮层厚度的改变，进一步揭示铂类化疗治疗肺癌患者的作用机理，为临床诊治提供参考依据。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

回顾性纳入2019年1月至2021年6月在我院做头颅磁共振检查的151名肺癌患者。纳入标准：①根据病理结果诊断为肺癌的患者；②接受（共38名）或未接受（共113名）铂类化疗的患者；③至少接受过一次头颅磁共振3D-T1WI序列检查的患者；④无其他脑部或精神疾病及精神药物使用史的患者；⑤右利手患者。

排除标准：①存在脑转移、卒中、动脉瘤、脑出血、明显脑萎缩等严重中枢神经系统病变的患者；②脑白质损伤Fazekas评分大于Ⅱ级的患者；③化疗持续时间小于30天的患者；④接受非铂类化疗的患者。

健康对照组纳入标准：①接受过一次头颅磁共振3D-T1WI序列检查的个人；②无系统性疾病史或神经系统症状的个人；③无精神病史和精神药物使用史的个人；④无卒中、动脉瘤、脑出血、明显脑萎缩等严重中枢神经系统病变的个人；⑤Fazekas评分小于Ⅱ级的个人。

图像由两名具有5年以上工作经验的放射科医生进行评估，健康对照组根据年龄、性别和教育年限与化疗组、未化疗组进行匹配，最终纳入40名健康对照。

本研究经南京鼓楼医院医学伦理委员会批准，因为回顾性研究，因此免除了患者书面知情同意的要求。

1.2   图像采集及处理

采用Philips Ingenia CX 3.0 T磁共振，使用32通道头颅线圈采集图像，视野：240 mm×240 mm×180 mm；体素：1 mm×1 mm×1 mm；矩阵：240×240×180；重复时间（TR）/ 回波时间（TE）：6.6/3.0 ms。

所有3D-T1WI图像经FreeSurfer软件（https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/, v7.0.0版）进行处理，包括去头皮和偏置场校正等预处理步骤、颅内容积评估和皮层及皮层下核团灰质分割、标准空间配准，和基于顶点的组间统计分析和感兴趣区（regions of interest，ROI）分析。顶点的统计分析基于广义线性模型进行，蒙特卡洛模拟进行多重比较校正，以团簇显著性P < 0.05为具有统计显著性；皮层ROI由Desikan-Killiany图谱定义，包含左右两个半球的共68个大脑皮层ROI，提取各ROI内皮层厚度均值进行组间方差和双样本t检验，以错误发现率（false discovery rate, FDR）进行多重比较校正，以FDR < 0.05为具有统计显著性。

1.3   统计分析

使用SPSS 21.0对人口学信息和大脑皮层厚度进行组间方差分析和双样本t检验，卡方检验分析组间年龄构成比差异；Pearson相关分析年龄和皮层厚度的相关性。

2.   结果

2.1   参与者特征

3组人群人口学特征见表1。3组人群在性别比、年龄和教育程度上未见显著组间差异。

表  1  一般性资料

Table  1.  General Information

组别	例数	性别（男/女）	年龄	教育年限
健康对照组	40	24/16	59.7±9.38	9±4.85
化疗组	38	31/7	62.08±8.66	8.58±4.33
未化疗组	113	78/35	60.44±9.04	7.13±3.75
检验值		4.3396a	1.1536	2.4774
P值		0.1153	0.3177	0.0867
注：a为$\chi^2 $，其余检验值为F值。

下载: 导出CSV 

| 显示表格

2.2   大脑皮层厚度对比

基于顶点的分析可见左侧大脑额中回喙部、左侧中央后回皮层厚度在3组人群间存在差异，差异并不显著（图1（a））。

图  1  多个皮层区域的厚度均值比较

注：FDR为错误发现率。

Figure  1.  Comparison of mean thickness across multiple cortical regions

下载: 全尺寸图片 幻灯片

基于ROI的分析可见3组人群在左颞下回、左额中回喙部、左颞上回、左额极、右颞下回、右颞中回、右额中回喙部、右额上回与右额极等脑区大脑皮层厚度存在显著差异。

相比健康对照组，化疗组各皮层脑区显著萎缩，而未化疗组皮层厚度变异性增大。其中，化疗组在左颞中回、右外侧眶额叶与右额下回眶部等脑区皮层厚度显著低于健康对照组，而未化疗组与健康对照组在这3个脑区均无显著差异；未化疗组与健康对照组在右尾侧额中回与右额下回盖部皮层厚度呈现显著差异，而化疗组与健康对照组在这两个脑区未见显著差异（图1（b））。

2.3   左右半脑皮层厚度对比

在过往的研究中发现由于左右大脑半球皮层网络的不对称性^[12]。因此对基于ROI分析的双侧大脑半球皮层厚度对比，结果发现未化疗组左右大脑半球的颞上回和前扣带回喙部皮层厚度呈现显著差异。健康对照组和化疗组的左右大脑半球各ROI皮层厚度均未见显著差异。其中健康对照组颞上回和前扣带回喙部、化疗组颞上回和前扣带回喙部左右大脑半球皮层厚度差异均未过FDR校正。

上述结果表明化疗对肺癌患者起到一定程度的治疗作用，表现为化疗组左右大脑半球在颞上回和前扣带回喙部皮层厚度的变化和健康对照组的是一致的，而未化疗组在这两个脑区的变化与健康对照组和化疗组结果是有显著差别的（图2）。

图  2  左右大脑半球皮层厚度比较

Figure  2.  Comparison of cortical thickness of bilateral cerebral hemispheres

下载: 全尺寸图片 幻灯片

2.4   皮层厚度与年龄相关分析

研究表明大脑不同脑区的结构对年龄存在不同的敏感度^[13]。因此进一步对3组人群左右大脑皮层厚度和年龄的相关性分析，结果发现健康对照组和化疗组的右侧枕外侧皮层、右侧额下回岛盖部皮层厚度与年龄呈负相关。未化疗组右枕外侧皮层、右额下回岛盖部皮层厚度与年龄的相关性消失。其余各ROI脑区皮层厚度与年龄的相关性在3组人群间均未见显著性差别。

化疗对肺癌患者有一定的治疗作用，表现为健康对照组和化疗组的右枕外侧皮层和右额下回岛盖部皮层厚度都是随着年龄的增加下降的趋势，而未化疗组上升的趋势是与化疗组和健康对照组有显著差别的（图3）。

图  3  右枕外侧皮层厚度和右额下回盖部皮层厚度与年龄相关性对比

Figure  3.  Correlation between the thickness of the right lateral occipital cortex and the thickness of the right parsopercularis cortex with age

下载: 全尺寸图片 幻灯片

3.   讨论

本研究通过回顾性收集肺癌患者和健康对照的3D-T1WI图像，通过FreeSurfer软件对3组人群左右大脑半球的68个皮层区域提取皮层厚度均值进行ROI分析，发现与健康对照组相比，无论肺癌患者是否接受化疗，多个大脑皮层区域厚度均呈现显著差异。其中化疗组在左颞中回、右外侧眶额叶和右额下回眶部脑区皮层厚度显著降低，而未化疗组在右侧额中回尾部和右额下回盖部皮层厚度显著增加。

以上结果提示铂类化疗药物可能会造成部分脑区的萎缩，与过往的研究结果一致^[10,14-15]。而未化疗组患者的大脑皮层受上腔静脉综合征或细胞毒性水肿等因素影响皮层肿胀，进一步导致厚度变异性增加^[16]。

另外，肺癌未化疗组人群大脑皮层表现出更显著的偏侧性改变，而化疗组与健康对照组均未见显著的偏侧性萎缩。同时，健康对照组和化疗组患者的右侧枕外侧皮层和右侧额下回岛盖部皮层厚度和年龄呈负相关，而未化疗组相应脑区皮层厚度与年龄的相关性消失，进一步提示肺癌致病因素对大脑皮层结构存在潜在的影响。

我们的研究结果提示铂类化疗药物对大脑皮层部分脑区存在潜在的神经毒性，可造成相应脑区的皮层萎缩；同时，肺癌可通过多种潜在的致病因素导致大脑皮层的萎缩和水肿，加剧大脑皮层的偏侧性改变，和改变皮层厚度与年龄的相关性。大脑皮层的偏侧性改变可能涉及多个层面的因素相互作用，包括但不限于基因遗传、分子信号通路异常、大脑神经可塑性变化以及肿瘤微环境的影响等^[17-19]。肺癌细胞中某些关键基因的异常表达可能通过特定的分子信号通路影响大脑皮层神经元的增殖、分化或迁移过程，从而导致偏侧性改变^[17]。

另外，肺癌引起的全身炎症反应可能会通过血液循环作用于大脑，释放炎症因子，这些因子在大脑中呈现偏侧性分布或对不同半球的大脑皮层产生不同程度的影响，进而导致偏侧性改变^[20]。此外，考虑到肺癌治疗过程中的化疗药物也可能会干扰大脑皮层的正常代谢或神经递质平衡，从而引发偏侧性改变^[21]。

先前的研究发现癌症及其化疗后的大脑结构改变，表现为整体和局部灰质体积减少、白质微结构完整性受损和大脑网络改变^[22-24]。化疗通常是全身性的，一些药物能够穿过血脑屏障，这可能是化疗后出现的脑损伤的原因^[25]。对于血脑屏障低通透性的药物，其神经毒性机制可能通过外周分子间接发挥作用，使全身促炎细胞因子的增加导致血脑屏障的破坏^[26]，使细胞因子迁移到大脑以诱导免疫反应，铂化合物与DNA相互作用，导致神经元变性甚至凋亡^[27]。

化疗引发的神经毒性可累及大脑多个区域，如额叶、颞叶、顶叶等，影响患者认知、记忆、情绪等，在额叶和颞叶的大脑皮层萎缩更显著^[28-29]，这与本研究的结果一致。另外肿瘤本身也可以独立影响外周生理过程，包括认知处理、情绪和疾病行为、炎症细胞因子释放，甚至大脑网络活动^[30-31]。

癌症幸存者经常遭受化疗相关的认知功能障碍（chemotherapy-related cognitive impairment，CRCI）^[32-34]，指的是化疗导致癌症患者脑部结构功能受损而出现的认知障碍^[9,35]，特点是注意力、记忆力、疲劳、执行功能、处理速度、视觉空间技能和行为功能障碍受损^[36]。肺癌患者在化疗前表现出认知功能障碍，尤其是语言记忆力下降，化疗后患者表现出明显的认知缺陷，尤其是视觉空间能力和语言流畅性^[37]。

结合本研究的结果，语言记忆力下降可能与右尾侧额中回和右额下回盖部皮层的萎缩有关，视觉空间能力和语言流畅性可能与左中颞叶、右外侧眶额叶和右额下回眶部脑区皮层的萎缩有关。化疗药物能够引起治疗后整体脑容量的变化，包括白质和灰质的持续变化，这种变化可以在治疗后持续长达二十年^[38-39]，因此需要早期识别、积极和及时的医疗干预，以防止潜在的高发病率和死亡率^[40]。

本研究存在的局限性。首先，由于缺乏认知指标，我们无法确定大脑结构紊乱引起的个体行为变化。在临床实践中，化疗相关的认知下降往往被忽视。其次，这项研究的回顾性性质导致样本量有限，每个组的标准并不完全统一。

在神经影像学领域，Fazekas量表是评估脑白质病变的重要工具，其分级能够反映脑白质损伤的严重程度。本研究在肺癌化疗患者人群中会纳入Fazekas II级的受试者，将Fazekas评分小于Ⅱ级的个人纳入健康对照组。这种入排标准的差异确实可能导致两组人群在基线脑白质损伤程度上存在不一致性。我们考虑在未来的研究中，将Fazekas评分作为一个重要的协变量，以便更全面地评估脑白质损伤对肺癌患者大脑结构变化的影响。

另外将化疗组和未化疗组患者同时纳入分析也可能导致本研究观察到的肺癌相关灰质改变和化疗相关灰质改变的混合效应。克服这些局限性可以通过更大的样本量和更深入的分析来实现。未来我们计划前瞻性的纳入更多的肺癌患者，收集患者化疗前、化疗中和化疗后的影像学数据与病理信息等。对患者做好认知评估，测量患者的脑容量、脑体积、白质和灰质的密度变化等数据，进一步评价肺癌化疗后大脑皮层厚度的改变对认知的影响。

综上所述，本研究分析铂类药物化疗对肺癌患者左右大脑半球皮层厚度的偏侧性影响，发现肺癌可能导致大脑皮层发生萎缩，尤以未化疗的患者最为明显，且这种变化表现出前扣带回喙部皮层厚度和颞上回皮层厚度的偏侧性特征。一方面提示大脑皮层厚度可作为认知损伤潜在的影像学指标，为临床深入了解化疗对神经系统影响提供了直接形态学证据，也为临床优化治疗方案与减轻神经毒性提供理论依据。另一方面，能早期监测患者神经系统变化，及时干预，改善患者的生活质量，因而具有重要临床与科研意义。