Application of a Machine Learning Fusion Model Based on Computed Tomography Image Omics in the Differential Diagnosis of Novel Coronavirus Pneumonia and Other Viral Pneumonia in Children
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摘要: 目的：探讨基于CT影像组学的机器学习融合模型鉴别诊断儿童新型冠状病毒感染与其他病毒性肺炎的应用研究。方法：回顾性分析18岁以下2022年12月至2023年2月山西省儿童医院及太原市妇幼保健院核酸检测新型冠状病毒阳性肺炎并接受胸部CT扫描的49例患儿的临床和影像资料，同时回顾性分析2020年1月至2023年1月山西省儿童医院核酸检测新型冠状病毒阴性但感染其他单种病毒的病毒性肺炎98例患者的临床及影像资料。从首次平扫胸部CT图像中提取出病毒性肺炎影像组学特征，结合临床资料分析，建立影像组学模型、临床组学模型和融合模型。通过受试者操作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析各种模型的诊断性能。结果：影像组学模型在训练集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的ROC曲线下面积（AUC）为0.854，灵敏度为86.1％，特异度为75.2％，准确度为84.3％；在测试集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.839，灵敏度为84.6％，特异度为72.1％，准确度为86.4％。临床组学模型在训练集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.829，灵敏度为73.5％，特异度为86.4％，准确度为75.3％；在测试集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.821，灵敏度为70.4％，特异度为75.1％，准确度为70.7％。融合模型在训练集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.878，灵敏为73.4％，特异度为75.4％，准确度为75.3％；在测试集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.865，灵敏度为78.5％，特异度为87.5％，准确度为70.7％。结果显示训练集和测试集中融合模型较单独影像组学模型、临床组学模型均具有正向改善能力。校准曲线表明，训练集和测试集中，融合模型预测COVID-19的概率与观察值之间具有良好的一致性；决策曲线显示融合模型可获得较好净收益。结论：基于CT影像组学的机器学习建立融合模型可鉴别诊断儿童COVID-19与其他病毒性肺炎。Abstract: Objective: To investigate the application of the machine learning fusion model based on computed tomography (CT) image omics in the differential diagnosis of novel coronavirus pneumonia and other viral pneumonia in children. Method: A retrospective analysis was performed on the clinical and imaging data of 49 children under 18 years old who tested positive for novel coronavirus pneumonia by nucleic acid test and received chest CT scans at Shanxi Children's Hospital and Taiyuan Maternal and Child Health Hospital from December 2022 to February 2023. Additionally, the clinical and imaging data of 98 cases of viral pneumonia caused by other single viruses from January 2020 to January 2023 in Shanxi Children's Hospital were retrospectively analyzed. The imaging features of viral pneumonia were extracted from the chest CT images of the first non-contrast scan. Combined with the analysis of clinical data, the imaging model, clinical model and fusion model were established. The diagnostic performance of each model was analyzed by a receiver operating characteristic (ROC) curve, calibration curve and decision curve. Results: In the image group learning model in the training set differential diagnosis COVID-19 group and non-COVID-19 groups, the area under the ROC curve (AUC) was 0.854, sensitivity 86.1%, 75.2%, and accuracy 84.3%. In the test set differential diagnosis COVID-19 group and non-COVID-19 groups, the AUC was 0.839, sensitivity 84.6%, 72.1%, and accuracy 86.4%. In the clinical group learning model in the training set differential diagnosis COVID-19 group and non-COVID-19 groups, the AUC was 0.829, sensitivity 73.5%, 86.4%, and accuracy 75.3%. In the test set differential diagnosis COVID-19 group and non COVID-19 groups, the AUC was 0.821, sensitivity 70.4%, 75.1%, and accuracy 70.7%. In the fusion model in the training set differential diagnosis COVID-19 group and non-COVID-19 groups, the AUC was 0.878, sensitivity 73.4%, 75.4%, and accuracy 75.3%. Finally, in the test set differential diagnosis COVID-19 group and non-COVID-19 groups, the AUC was 0.865, sensitivity 78.5%, 87.5%, and accuracy 70.7%. The results showed that the fusion model of training set and test set had positive effect compared with the imaging omics model and clinical omics model. The calibration curve shows that the training set and test set fusion model can be used to predict COVID-19 probability and has a good consistency between observers; The decision curve shows that the fusion model can obtain better net income. Conclusion: A fusion model based on CT imaging machine learning can diagnose COVID-19 and differentiate it from other causes of viral pneumonia in children.
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Keywords:
- tomography /
- imaging omics /
- fusion model /
- COVID-19
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自2022年12月以来，新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）在儿科病例的报道逐渐增多[1-3]，所有年龄段儿童都是COVID-19的易感人群，家庭聚集性发病、密切接触新型冠状病毒感染患者和无症状感染者是儿童感染主要途径[4]。临床上成人多以发热、乏力、干咳为主要症状，儿童临床症状相对较轻[5]。多数儿童病毒性肺炎症状极为相似，因此如何鉴别COVID-19与其他病毒性肺炎显得尤为重要[6-7]。目前，关于COVID-19与其他病毒性肺炎间影像征象差异还鲜见报道[8-9]，国内外关于儿童COVID-19与其他病毒性肺炎的差异研究更是寥寥无几。
本研究旨在探讨基于CT影像组学的机器学习融合模型鉴别诊断儿童 COVID-19与其他病毒性肺炎的应用研究。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析18岁以下2022年12月至2023年2月山西省儿童医院及太原市妇幼保健院核酸检测新型冠状病毒阳性肺炎并接受胸部CT扫描的49例患儿的临床和影像资料，同时回顾性分析2020年1月至2023年1月山西省儿童医院核酸检测新型冠状病毒阴性但感染其他单种病毒的病毒性肺炎98例患者的临床及影像资料。
纳入标准：①实时逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）确诊为病毒性肺炎；②临床和影像资料完整；③患者入院后完成胸部 CT检查；④无合并基础疾病。排除标准：①胸部 CT图像伪影明显或未见明显异常表现；②合并细菌、真菌或结核感染及非单一种类病毒感染。共入组147例病毒性肺炎患者，男75例、女72例，最大年龄11岁5月，最小年龄27天，中位年龄35月。根据RT-PCR确诊的病毒类型，将患者分为COVID-19组（49例）和非COVID-19组（98例），其中COVID-19组中合并病毒性脑炎2例，合并坏死性脑病2例，合并低钾血症4例；非COVID-19组中包括呼吸道合胞病毒肺炎68例、副流感病毒肺炎16例、甲型流感病毒肺炎8例、乙型流感病毒肺炎4例、腺病毒肺炎2例。
1.2 CT检查方法
采用GE Revolution CT和西门子Force双源CT扫描。患儿仰卧位，头先进，扫描范围自肺尖至肺底行连续容积扫描。扫描参数：管电压120 kV，管电流100 mA，螺距0.4 mm，层厚7～10 mm，每例均行多平面重建（multiplanar reconstruction，MPR）。对于不配合患儿经肠道给予10％ 水合氯醛镇静制动，使用剂量1.0～1.2 mL/kg。
1.3 图像分析
由两名经验丰富的主治以上影像科医师共同观察胸部CT影像表现，当两人意见不一致时，经讨论达成一致；无法达成一致时，由另一名主任医师独立阅片后确定。按照以下特征参数描述研究组病例CT影像表现：①病变分布：左肺、右肺、双肺；②病变位置：肺叶外带、中心或同时受累；③病变形态及密度：磨玻璃（单发、多发）、实变（斑片状、结节状）、混合型；④肺外表现：有无淋巴结肿大及胸腔积液。
1.4 影像组学分析
1.4.1 图像预处理与特征提取
所有图像均在phigo-LK分割软件（GE Healthcare）上进行分割。首先，执行预处理，包括以下步骤：重新采样调整x-spacing、y-spacing、z-spacing大小（空间分辨率=1 mm×1 mm×1 mm），并用标准差为0.5的高斯滤波器进行去噪。然后，双侧肺被自动分割，肺叶中的血管及气管也被自动分割出来，分割结果由一名放射科医师（15年胸部疾病影像诊断经验）手动校正，然后由另一位放射科医师（20年胸部疾病影像诊断经验）确认。
在提取特征之前，使用Z-Score标准法对原始图像进行归一化处理，将图像灰度值调整为标准正态分布。使用PyRadiomics软件，基于每位患者CT图像各提取386个影像组学特征，14个形状学特征，18个一阶特征，24个灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）特征，16个灰度大小区域矩阵（gray-level size zone matrix，GLSZM）特征，16个灰度游程矩（gray-levelrun-length matrix，GLRLM）特征以及14个灰度相关矩阵（gray-level dependencematrix，GLDM）特征以及5个相邻灰度差矩阵（neighbouring gray tone differenceMatrix，NGTDM）特征和279个LBP（3D）level特征。在特征筛选过程中使用univariate logistic analysis和multivariate logistic analysis选择最优特征数。
1.4.2 临床数据分组及序列特征筛选方法
使用univariate logistic analysis选择临床特征的最优特征，得到 1个P＜0.05的为优势特征。
1.4.3 模型构建及验证方法
分别建立影像组学模型、临床组学模型、融合模型进行验证比较。Logistic回归模型的建立、校正曲线分析采用“rms”包进行；决策曲线、临床影响图及ROC分量图的绘制应用“rmda”包完成；m RMR分析则采用“m RMRe”包进行（表1）。
表 1 临床数据分组方法Table 1. Grouping of clinical data分组 总和 阳性 阴性 数据 146 102 44 训练集 98 69 29 测试集 48 33 15 1.5 统计学分析
应用SPSS 25.0软件和R 3.6.0软件（http://www.r-project.org）。采用Kolmogorov-Smirnov检验计量资料是否符合正态分布，符合正态分布的数据以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；不服从正态分布的数据以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用
$\chi^2$ 检验或Fisher确切概率法检验比较。以P＜0.05认为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 临床数据分析及建模
在对147例患者的分组研究中，通过单因素分析及多因素逻辑回归分析对临床数据进行统计分析。经过筛选后发现，3个临床组学特征（入院前病程、住院天数、最高体温）在鉴别诊断儿童COVID-19与非COVID-19组间差异具有统计学意义（表2）。通过上述优势特征建立模型。
表 2 临床特征及模型数据分组Table 2. Clinical features and model data grouping特征 比值比 95% CI下限 95% CI上限 P 入院前病程 0.6861 0.635 1.632 0.027 住院天数 0.7883 0.413 0.994 0.018 最高体温 0.0075 0.552 0.893 0.032 2.2 影像组学模型
仅从胸部CT表现无法准确鉴别诊断儿童COVID-19与其他病毒性肺炎（图1）。本研究共从386个影像组学特征经筛选后选出3个有效特征：特征1 wavelet-HLH_firstorder_Skewness、特征2 wavelet-HHH_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis、特征3 lbp-3D-k_firstorder_Maximum建立模型。影像组学评分=0.2856 - 0.2413×特征 1+0.9184×特征 2+1.0103×特征 3。
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图 1 三种不同类型病毒感染性肺炎胸部CT均表现为肺野外带近胸膜下磨玻璃影Figure 1. Chest CT images of three different types of viral pneumonia showing ground-glass shadows near the subpleura in the lung field2.3 融合模型
将筛选出来的临床及影像特征经多因素回归分析建立融合模型，得到融合模型列线图（图2）。
2.4 模型效能评价
结果显示融合模型在训练集和测试集中鉴别诊断COVID-19组与非COVID-19组具有明显良好的效能（图3，表3～表5）。
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图 3 分别为训练集与测试集中3种模型鉴别诊断的受试者操作特征（ROC）曲线Figure 3. Receiver operating characteristic (ROC) curves of the differential diagnosis of the three models in the training set and test set, respectively表 3 影像组学模型在鉴别诊断COVID-19组和非 COVID-19组中的效能Table 3. Efficacy of the imaging omics model in the differential diagnosis of COVID-19 and non-COVID-19 groups效能指标 训练集 测试集 准确度/％ 84.3 86.4 精确度/％ 86.5 89.6 曲线下面积 0.854（0.762，0.896） 0.839（0.754，0.963） 灵敏度/％ 86.1 84.6 特异度/％ 75.2 72.1 阳性预测值 88.5 86.4 阴性预测值 77.4 77.6 表 4 临床组学模型在鉴别诊断 COVID-19组和非 COVID-19组中的效能Table 4. Efficacy of clinical omics models in the differential diagnosis of COVID-19 and non-COVID-19效能指标 训练集 测试集 准确度/％ 75.3 70.7 精确度/％ 85.3 85.4 曲线下面积 0.829（0.624，0.875） 0.821（0.675，0.931） 灵敏度/％ 73.5 70.4 特异度/％ 86.4 75.1 阳性预测值 78.6 77.4 阴性预测值 81.6 75.8 表 5 融合模型在鉴别诊断 COVID-19组和非 COVID-19组的效能Table 5. Efficacy of the combined model in the differential diagnosis of COVID-19 and non-COVID-19 groups效能指标 训练集 测试集 准确度/％ 75.3 70.7 精确度/％ 85.4 97.4 曲线下面积 0.878（0.642，0.975） 0.865（0.854，0.959） 灵敏度/％ 73.4 78.5 特异度/％ 75.4 87.5 阳性预测值 88.6 86.4 阴性预测值 84.2 85.3 影像组学模型在训练集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的ROC曲线下面积（AUC）为0.854，灵敏度为86.1％，特异度为75.2％，准确度为84.3％；在测试集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.839，灵敏度为84.6％，特异度为72.1％，准确度为86.4％（表3）。
临床组学模型在训练集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.829，灵敏度为73.5％，特异度为86.4％，准确度为75.3％；在测试集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.821，灵敏度为70.4％，特异度为75.1％，准确度为70.7％（表4）。
融合模型在训练集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.878，灵敏为73.4％，特异度为75.4％，准确度为75.3％；在测试集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.865，灵敏度为78.5％，特异度为87.5％，准确度为70.7％。训练集和测试集中融合模型鉴别诊断COVID-19组与非COVID-19组的AUC值均高于影像组学模型及临床组学模型（表5）。
校准曲线表明，训练集中融合模型预测COVID-19的概率与观察值之间具有良好的一致性（图4）。决策曲线显示融合模型可获得较好净收益（图5）。
3. 讨论
与成人比较，儿童呼吸道发育不成熟，更容易受到病毒感染，常见的病原体有呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感、副流感病毒等[10]，儿童病毒性肺炎临床症状无明显特异性，多表现为发热、咳嗽、咳痰等。从病理角度而言，病毒性感染的炎症细胞位于间质上，即肺泡壁和肺泡间隔，表现为间质性病变，因此在影像学表现上常为磨玻璃样改变及小网格样改变。COVID-19作为一种新型病毒性感染，同样也有此特点。
有研究报道，儿童COVID-19胸部CT表现局部化程度较高[11]，无明显形态多样，多数病灶范围小、较局限，少数范围广，类支气管肺炎改变也常是其影像特点[12]，与其他病毒性肺炎影像表现难以鉴别[13]。另有研究表明，CT征象在鉴别不同类型病毒性肺炎方面具有临床价值，但由于特异度和精确度不足，使单纯通过视觉征象评估来区分COVID-19与其他病毒性肺炎仍具有挑战性[14]。
实验室检查方面，核酸检测是鉴别诊断儿童COVID-19与其他病毒性肺炎的金标准，但存在一定的假阴性和时效性，导致一些患者延误治疗时间。因此，找到一种快速准确鉴别诊断COVID-19与其他病毒性肺炎的方法对临床而言显得尤为重要。影像组学作为一种新兴医学影像定量化分析预测方法，近年来受到广泛关注。
在目前肺炎研究中，主要应用于成人肺炎的严重程度评价、病原体鉴别等方面，在儿童肺炎方面尚存在很大研究空间。本研究提出一种基于传统机器学习方法，以胸部CT图像的影像组学信息及临床资料为特征建立融合模型鉴别诊断儿童COVID-19患者和其他病毒性肺炎患者。
本研究结果显示临床组学模型在鉴别诊断儿童COVID-19组和非COVID-19组中有良好效能，本研究临床组学模型筛选出3个临床组学特征（入院前病程、住院天数、最高体温）在儿童COVID-19与非COVID-19组间差异具有统计学意义，说明儿童COVID-19与其他病毒性肺炎比较，可以高热为主要临床症状，临床症状轻且病程短，一般临床预后良好，与文献报道相符[15]。本研究COVID-19组49例中仅有2例进展后合并病毒性脑炎，另有2例进展后合并坏死性脑病，余45例均以高热为首发临床症状就诊，病程最短者2天，入院治疗后均痊愈出院。
本组研究结果显示临床组学模型在训练集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.829，在测试集中AUC为0.821。本研究影像组学模型基于每位患者胸部CT图像各提取386个影像组学特征，14个形状学特征，18个一阶特征，24个灰度共生矩阵特征，16个灰度大小区域矩阵特征，16个灰度游程矩特征以及14个灰度相关矩阵特征以及5个相邻灰度差矩阵特征和279个LBP（3D）level特征，最终筛选出3个影像组学特征进行模型的训练和测试，结果显示影像组学模型在训练集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.854，在测试集中AUC为0.839，影像组学模型同样在鉴别诊断儿童COVID-19组和非COVID-19组中有良好效能。
将临床组学特征及影像组学特征融合建立模型，最终融合模型在训练集中鉴别诊断COVID-19组和非COVID-19组的AUC为0.878，在测试集中的AUC为0.865。通过比较显示，训练集和测试集中融合模型较单独影像组学模型及临床组学模型均具有模型正向改善能力，表明该模型诊断效能更胜一筹。
本研究的局限性。首先，纳入COVID-19病例数较少，仅49例；其次，纳入其他病毒性肺炎的种类不完全，未包含巨细胞病毒、EB病毒、疱疹病毒、水痘病毒及麻疹病毒等感染的肺炎，有待今后扩大样本分层研究。
综上所述，基于CT影像组学的机器学习建立融合模型在鉴别诊断儿童COVID-19与其他病毒性肺炎中具有较高的临床应用价值，可为COVID-19的临床诊断提供依据。
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图 1 三种不同类型病毒感染性肺炎胸部CT均表现为肺野外带近胸膜下磨玻璃影
Figure 1. Chest CT images of three different types of viral pneumonia showing ground-glass shadows near the subpleura in the lung field
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图 3 分别为训练集与测试集中3种模型鉴别诊断的受试者操作特征（ROC）曲线
Figure 3. Receiver operating characteristic (ROC) curves of the differential diagnosis of the three models in the training set and test set, respectively
表 1 临床数据分组方法
Table 1 Grouping of clinical data
分组 总和 阳性 阴性 数据 146 102 44 训练集 98 69 29 测试集 48 33 15 
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表 2 临床特征及模型数据分组
Table 2 Clinical features and model data grouping
特征 比值比 95% CI下限 95% CI上限 P 入院前病程 0.6861 0.635 1.632 0.027 住院天数 0.7883 0.413 0.994 0.018 最高体温 0.0075 0.552 0.893 0.032
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表 3 影像组学模型在鉴别诊断COVID-19组和非 COVID-19组中的效能
Table 3 Efficacy of the imaging omics model in the differential diagnosis of COVID-19 and non-COVID-19 groups
效能指标 训练集 测试集 准确度/％ 84.3 86.4 精确度/％ 86.5 89.6 曲线下面积 0.854（0.762，0.896） 0.839（0.754，0.963） 灵敏度/％ 86.1 84.6 特异度/％ 75.2 72.1 阳性预测值 88.5 86.4 阴性预测值 77.4 77.6
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表 4 临床组学模型在鉴别诊断 COVID-19组和非 COVID-19组中的效能
Table 4 Efficacy of clinical omics models in the differential diagnosis of COVID-19 and non-COVID-19
效能指标 训练集 测试集 准确度/％ 75.3 70.7 精确度/％ 85.3 85.4 曲线下面积 0.829（0.624，0.875） 0.821（0.675，0.931） 灵敏度/％ 73.5 70.4 特异度/％ 86.4 75.1 阳性预测值 78.6 77.4 阴性预测值 81.6 75.8
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表 5 融合模型在鉴别诊断 COVID-19组和非 COVID-19组的效能
Table 5 Efficacy of the combined model in the differential diagnosis of COVID-19 and non-COVID-19 groups
效能指标 训练集 测试集 准确度/％ 75.3 70.7 精确度/％ 85.4 97.4 曲线下面积 0.878（0.642，0.975） 0.865（0.854，0.959） 灵敏度/％ 73.4 78.5 特异度/％ 75.4 87.5 阳性预测值 88.6 86.4 阴性预测值 84.2 85.3
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期刊类型引用(1)
1. 陈素芬，孙善飞. CT影像学在病毒性肺炎及细菌性肺炎鉴别诊断中的价值. 现代医用影像学. 2025(01): 25-27 . 
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