Application Value of Normalized Apparent Diffusion Coefficient and Prostate-specific Antigen Density for Prostate Imaging Reporting and Data System Category 3 Lesions in the Prostate-specific Antigen Gray Zone
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摘要:
目的：探讨当血清PSA处于4～10 ng/mL时，标准化表观扩散系数ADCn、前列腺特异性抗原密度PSAD在2.1版前列腺影像报告和数据系统（PI-RADS v2.1）评分3分病灶中的应用价值。方法：选取2018年1月至2022年6月经病理证实的58例PI-RADS v2.1评分为3分患者，PSA值均为4～10 ng/mL。根据病理结果分为PCa组（20例）和非PCa组（38例）。收集患者的临床资料，包括年龄、前列腺特异性抗原PSA、前列腺体积PV，通过公式计算PSAD（PSAD＝PSA/V）；同时于ADC图像上测量病变区及外周带正常组织的表观扩散系数值ADC，并计算标准化表观扩散系数值，即ADCn（ADC病灶/ADC外周带）。比较ADCn、PSAD在两组间差异是否具有统计学意义，采用受试者工作特性曲线（ROC）比较二者对 PI-RADS v2.1评分3分病灶中PCa的诊断效能。结果：年龄、PSA在两组间差异无统计学意义；PCa组的ADCn小于非PCa组（0.52 vs. 0.69），PCa组的PSAD大于非PCa组（0.28 vs. 0.18）。ADCn、PSAD诊断PCa的ROC曲线下面积 AUC、敏感度、特异度分别为0.849、85.2％、81.6％，0.813、85.0％、78.4％，ADCn表现的效能较高。当二者联合应用取最佳诊断阈值0.373时，诊断PCa的AUC为0.962，敏感度90.0％、特异度89.5％。结论：ADCn、PSAD能够辅助PSA灰区时PI-RADS v2.1评分3分病灶中PCa的检出，二者联合应用可明显提高诊断敏感性和特异性。
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关键词:
- 扩散系数 /
- 前列腺癌 /
- 前列腺特异性抗原密度 /
- PSA灰区
Abstract:Objective: To investigate the application value of normalized apparent diffusion coefficient (ADC) values and prostate-specific antigen density (PSAD) in category 3 Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS) version 2.1 lesions when the serum prostate-specific antigen (PSA) level is in the grey zone of 4～10 ng/mL. Methods: From January 2018 to June 2022, 58 patients with PI-RADS v2.1 scores of 3 and PSA values of 4~10 ng/mL were selected. According to the pathological results, the patients were divided into the PCa (20 cases) and non-PCa (38 cases) groups. The clinical data of the patients were collected, including age, PSA, prostate volume (PV), and PSAD (PSA/V) calculated by formula. Meanwhile, the ADC values of the lesion area and the normal tissue in the peripheral zone were measured on the ADC image, and the standardized apparent diffusion coefficient value was calculated, namely ADCn (ADC lesion/ADC peripheral zone). Statistical software was used to determine the statistical significance of the differences of ADCn and PSAD between the two groups. Receiver operating characteristic (ROC) curves were used to compare the diagnostic efficacy of the two for PCa in lesions with PI-RADS v2.1 score of 3. Results: Age and PSA did not differ significantly between the two groups. Compared to the non-PCa group, the PCa group showed lower ADCn (0.52 vs. 0.69) and higher PSAD (0.28 vs. 0.18). The area under the ROC curve (AUC), sensitivity, and specificity of ADCn and PSAD in the diagnosis of PCa were 0.849, 85.2%, and 81.6 % and 0.813, 85.0%, and 78.4%, respectively. For an optimal diagnostic threshold of 0.373, the AUC, sensitivity, and specificity of PCa were 0.962, 90.0%, and 89.5%, respectively. Conclusions: ADCn and PSAD can assist in PCa detection in lesions category 3 PI-RADS v2.1 lesions in the PSA gray area. The combination of ADCn and PSAD can significantly improve the diagnostic sensitivity and specificity.
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Keywords:
- diffusion coefficient /
- prostate cancer /
- antigen density /
- PSA grey zone
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EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）于1964年由Epstein等首次在非洲儿童伯基特淋巴瘤组织中被发现，属γ疱疹病毒，是有囊膜包裹的双链DNA病毒，大小约172 kb[1]。EBV是人类感冒病毒群中常见的成员，具有嗜淋巴细胞性。
血清流行病学调查显示，世界约90％ 以上的成人血清EBV抗体阳性，感染常发生于幼年及儿童期。发展中国家的儿童大多在5岁时已呈血清学阳性，经济发达地区和国家儿童初次感染EBV的年龄有所延迟[1-2]。
1. EBV感染
1.1 EBV的感染途径
EBV感染主要通过呼吸道分泌物及唾液感染口咽上皮，在口咽上皮细胞内复制，细胞破裂时病毒释放，进而感染口咽部咽淋巴环的B淋巴细胞。当机体免疫功能低下或异常时，EBV及/或感染EBV的淋巴细胞进入血液循环，造成全身多系统感染。EBV感染的另一条途径是通过输血、器官移植等进行传播，受到潜伏在供者B细胞内的EBV感染引起[1-2]。
1.2 EBV感染模式
EBV感染模式分为潜伏感染和裂解感染两种模式。正常免疫人群感染EBV后，不管原发感染的严重程度如何，通常进入潜伏感染模式。EBV的人类宿主细胞为B淋巴细胞、T淋巴细胞、上皮细胞和肌细胞，其中B细胞和鼻咽部上皮细胞是EBV病毒最常见的储存部位。在潜伏感染状态，EBV不表达任何免疫性强的基因，有利地逃避机体的免疫监视作用，得以存活。此时机体的免疫系统及病毒表达处于动态平衡中，一旦出现EBV的过度复制或EBV感染细胞的过度增殖，人体特异性EBV记忆性T淋巴细胞立即活化为杀伤性T细胞并将之消灭。
当身体免疫状态降低时，潜伏在上皮细胞或B细胞内的EBV病毒复活，开始表达大量的结构基因及调节基因，过度复制并释放大量的病毒颗粒，此时裂解感染模式，会引发多种相关疾病[1-3]。
1.3 EBV感染的实验室诊断方法
EBV编码多种结构抗原，包括病毒衣壳抗原（viral capsid antigen，VCA）、早期抗原（early antigen，EA）、核抗原（nuclear antigen，NA）、膜抗原（membrane antigen，MA）和EBV潜伏膜蛋白（latent membrane protein，LMP）等。潜伏感染时表达的抗原有EBNA和LMP，EBV裂解感染时表达EA、VCA和MA[2-5]。
病毒EBV感染后血清学反应复杂多样，对于免疫功能正常的患者，抗VCA-IgG、抗VCA-IgM抗体阳性而抗EBNA-IgG阴性提示EBV原发感染；抗VCA-IgM阴性而抗VCA-IgG和抗EBNA-IgG阳性则是典型的EBV既往感染；EA-IgG在原发感染后期出现，在EBV再激活时也可能出现抗EA-IgG；VCA-IgA和抗EA-IgA阳性提示持续性EBV抗原刺激，常应用CAEBV和EBV相关肿瘤的诊断和监测；鼻咽癌患者VCA-IgA和EA-IgA抗体滴度明显高于健康携带者[5-6]。
EBV感染可以通过实时荧光定量PCR（RT-PCR）方法对外周血、组织和无菌体液如脑脊液的EBV-DNA的载量测定来诊断[5-6]。
EBERs（EBER1/EBER2）是EBV编码的小分子RNA，并不编码蛋白质，主要功能是抑制干扰素介导的抗病毒效应和抑制细胞凋亡。EBERs大量存在于EBV潜伏感染的细胞中，是EBV潜伏感染的最好标志物。原位杂交检测EBERs能够定位肿瘤细胞存在EBV，是明确肿瘤与EBV相关的金标准[7]。
2. 儿童常见的EBV相关性疾病
EBV感染可以抑制和破坏宿主体液免疫及细胞免疫功能，活化感染细胞，触发感染细胞的良性增殖，恶性转化及恶性增殖。
EB病毒感染后临床表现多样，大多数EBV感染后无明显临床症状，呈隐性感染，常见的EBV相关性病变包括传染性单核细胞增多症，如EBV感染激活单核巨噬细胞系统，会罹患嗜血细胞综合征，病程迁延形成慢性活动性EBV感染，EBV感染还可引起多种自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血、血小板减少症，中性粒细胞减少症，系统性红斑狼疮、勒雪病，多发硬化等。如果出现感染细胞的增殖，表现为各种良性淋巴增殖性病变；如果出现基因克隆不稳定的异形性增殖，形成恶性肿瘤如淋巴瘤，包括伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma，BL）、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma，HL）、T/自然杀伤（NK）细胞淋巴瘤，以弥漫性大B细胞淋巴瘤常见，还可发生鼻咽癌，胃癌等上皮源性恶性肿瘤[1-3,7-8]。
除了上述一系列EBV相关性疾病，也可以从器官组织角度来理解EBV病变。EBV感染会累及全身各系统，如神经系统、呼吸系统、心血管系统、消化系统、泌尿生殖系统、皮肤黏膜等等。依据所累及系统不同，临床表现的异质性明显，如神经系统的脱髓鞘病变、无菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎、脊髓炎、颅神经炎和周围神经炎；血液系统的溶血性贫血、血小板减少、再生障碍性贫血、凝血异常；呼吸系统的感染性肺炎，肺出血，肺间质性病变，胸膜炎及肺内淋巴增值性病变；心血管系统的心肌炎、瓣膜病，血管炎、各级血管的动脉瘤，心包浆膜炎；消化系统的胰腺炎、肝炎、肠系膜淋巴结炎、肠炎，腹盆腔积液；泌尿生殖系统的肾小球肾炎、尿毒症、生殖器溃疡及淋巴增殖性病变。
3. EBV相关性肿瘤样/肿瘤性病变
3.1 发病机制
EBV是一种致癌病毒，与各种恶性肿瘤的发展密切相关，EBV相关的LMP1、LMP2、EBER、EBNA和非编码RNA（miR-BARTs、miR-BHRFs等）在肿瘤细胞恶性转化、促进肿瘤免疫逃逸、增殖和侵袭、转移中起重要作用。研究显示在免疫功能正常的个体中，感染EBV后，EBNA2抗原激活CD4+的T细胞，用以抑制EBV介导的B淋巴细胞增殖。当人体的细胞毒T细胞活性受损，EBV感染后，无法有效抑制EBV介导的B淋巴细胞增殖。另一方面，EBV产生的microRNA使细胞因子IL-12产量减低，使EBV特异性CD8+T细胞对感染细胞的识别能力降低，这进一步导致机体对EBV免疫无能，诱发疾病。
此外，EBV还可以表达抗凋亡基因，促进细胞永生并恶性转化。在对原发性中枢神经系统淋巴瘤的研究显示，LMP1和LMP2A不仅使B细胞永生化，还诱导干扰素调节因子7（IRF-7）表达，IRF-7具有致癌性，诱发EBV恶性转化。EBV还可通过激活Ras/PI3K/Akt/NF-kB等多种信号通路促进肿瘤免疫逃逸，抑制细胞凋亡[7-9]。
EBV相关恶性肿瘤预后欠佳，全世界每年约有20万例癌症归因于EBV感染[3]。
3.2 儿童EBV相关肿瘤样及肿瘤性病变种类及影像学表现
3.2.1 霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤（HL）为源于生发中心B细胞的恶性肿瘤，儿童霍奇金淋巴瘤最常累及15～19岁的青少年。霍奇金淋巴瘤的具体病因和发病机制尚无定论，但普遍认为该病与遗传和环境易感因素密切相关，也与感染具有相关性[9]。
HL分为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤两种类型，其中经典霍奇金淋巴瘤与EBV有关感染相关[10-11]。研究显示，感染EBV数年后可进展经典型霍奇金淋巴瘤，并且体内EBV潜伏抗原的抗体滴度升高[12]，并且患者活检瘤体组织中EBV潜伏基因和RNA检测均证实肿瘤组织和EBV感染具有相关性[13]。我国儿童经典型HL的EBV阳性检出率为72.2％，在西方国家，EBV阳性检出率为20％～40％[9]。
HL常以无痛性、进行性淋巴结肿大为首发症状，部分患儿伴随有发热、盗汗、体重下降、乏力、瘙痒等非特异性症状。影像最常见表现为颈下、腋下、纵隔、腹股沟、腹膜后和盆腔淋巴结增大，边界清晰，MR表现等T1信号，T2稍高信号，压脂序列高信号，弥散受限，增强后可见强化（图1）。增大的淋巴结多沿着相邻淋巴结区发展，由单组淋巴结逐渐扩散至全身淋巴结，很少呈跳跃式发病。淋巴结外组织器官很少受累，晚期可以侵犯结外器官，如骨髓、肝脏、肺脏、肾脏、中枢神经系统等，并出现受累部位的相应症状。
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图 1 16岁，男孩，EBV相关性经典型霍奇金淋巴瘤（a）～（c）分别为颈部MR T2压脂序列的轴面、冠状面及矢状面图，显示颈部肌间，咽旁间隙多发增大淋巴结，边缘清晰锐利，压脂均匀高信号。Figure 1. A 16-year-old boy was diagnosed as EBV associated stereotypical Hodgkin lymphoma3.2.2 伯基特淋巴瘤
伯基特淋巴瘤（BL）是高侵袭性成熟B细胞淋巴瘤，属非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）的一种亚型。多发生于非洲儿童，多见于7岁以下儿童，男多于女。在我国及美国欧洲等地区，多见于儿童和青年人，占儿童淋巴瘤40％[1,3]。
BL可分为地方性BL（endemic Burkitt’s lymphomas，eBL）、散发性BL（sporadic Burkitt’s lymphomas，sBL）以及免疫缺陷相关性BL（包括原发性及继发性免疫缺陷）3种类型[14]。eBL是撒哈拉以南非洲儿童中最常见的肿瘤，与EBV感染关系最为密切，瘤灶通常起源于咽淋巴环，表现为鼻咽部、颌面部占位性病变[15-16]。sBL仅有20％ 患者的肿瘤组织中可以检测到EBV，多发生在腹部，常发生于腹腔肠系膜淋巴结及胃肠道肠壁，尤其回盲部、回肠末端、胃、盲肠。sBL常以腹部症状就诊，如腹痛，阑尾炎样表现，肠套叠，肠穿孔等，肝脾受累不明显。免疫缺陷相关性BL中30％～40％ 患者肿瘤组织中可以检测到EBV。Burkitt淋巴瘤具有高度侵袭性，进展迅速，如果得不到有效控制，会累及全身多脏器，包括肾、卵巢、睾丸、乳房、骨骼、骨髓或中枢神经系统等[1,3]。
胃肠道伯基特淋巴瘤淋巴瘤影像学表现为受累肠壁增厚，呈节段性或弥漫性增厚，增厚管壁常呈环周性、对称性改变，亦可增厚形成巨大软组织肿块，管腔明显扩张或变窄，僵硬。肿瘤呈稍低或等密度，密度较均匀，偶可见坏死、囊变、出血及钙化（图2），可见腹水，常伴肠管周围淋巴结肿大。部分患儿以腹部增大的团块影为主要表现，仅表现有轻度肠壁受累（图3）。增强后瘤灶均匀中度或明显强化，部分患者伴有腹膜后、肝门、脾门区淋巴结肿大，部分患者可伴有肝、脾弥漫性肿大。
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图 2 14岁，男孩，EBV相关伯基特淋巴瘤腹部CT平扫。（a）和（b）CT轴面，（c）和（d）冠状面。胰头周围的十二指肠降段及水平段肠壁明显增厚，僵直，小肠的肠腔粗细不均匀，累及十二指肠大乳头，壶腹部胆管梗阻，胆总管明显扩张。Figure 2. A 14-year-old boy was diagnosed as EBV associated Burkitt lymphoma![]()
图 3 7岁，男孩，EBV相关性伯基特淋巴瘤腹部CT平扫。（a）～（c）轴面，（d）冠状面。腹腔内巨大肿物，软组织密度，外观结节状，与肠系膜，小肠，腹膜分界不清，腹腔内肠系膜肿胀，肠管肿胀，腹腔少许积液；心膈角区可见增大淋巴结。Figure 3. A 7-year-old boy was diagnosed as EBV associated Burkitt lymphoma3.2.3 弥漫大B细胞淋巴瘤
弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，DLBCL在亚洲的发病率约占淋巴瘤的50％～60％。DLBCL分型众多，肿瘤可以原发纵隔、原发于淋巴结、中枢神经系统、皮肤、血管内，部分病例与EBV具有相关性，部分病例与慢性炎症具有相关性。因此，DLBCL临床表现异质性大，病程呈侵袭性，表现为迅速增大的肿物[17]。
研究显示，EBV相关性DLBCL可累及各个年龄段，以无痛性淋巴结肿大为初始表现，逐渐累及胃肠道、肝脏、脾脏、肺、皮肤、软组织、骨等结外器官（图4）。根据累及部位不同出现相应症状，约1/3患者有恶病质表现。可以出现疾病或治疗相关的肿瘤溶解综合征，即肿瘤细胞自发性或由于化疗反应刺激导致释放内容物，引起电解质和代谢失衡，伴有进行性系统性毒性症状、严重时可导致心律失常、多器官衰竭、癫痫发作和死亡。总之，与EBV阴性对照组相比，EBV相关的DLBCL具有更多的结外侵犯，更具侵袭性，更易耐药及复发，总体预后差[1,8]。
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图 4 11.5岁，男孩，EBV相关性B淋巴母细胞型淋巴瘤腹部增强CT。（a）和（b）腹部增强CT轴面及冠状面。表现为双肾外形增大，增强后双肾可见广泛分布占位性病变，强化程度低于正常肾实质。（c）～（e）腹部MR轴面T2序列、冠状面T2压脂序列及弥散序列，表现为双肾外形大，肾实质散在等T2信号灶，T2压脂等信号，病灶明显弥散受限。同时脊柱骨信号不均匀，提示存在骨髓浸润。Figure 4. A 11.5-year-old boy was diagnosed as EBV associated B lymphoblastic lymphomaEBV相关的中枢神经系统肿瘤绝大多数为弥漫大B细胞淋巴瘤，CSF中可检测到EBV DNA，组织学上可见恶性细胞倾向于在血管周围和血管内浸润积聚，可以检测到EBV-LMP1基因缺失和高EBNA2表达。与原发性中枢神经系统淋巴瘤相似，可以发生于幕上也可发生于幕下，常见于幕上，可以发生在脑叶皮层或深部灰质，也可发生在皮层下及深部白质，可为单发病灶也可为多发病灶；病灶呈团块状或结节状，可大可小，可表现有“握拳征”、“缺口征”、“尖角征”及“脐凹征”，边缘多有“棘状”突起及分叶，病变宽基底部位于蛛网膜下腔/室管膜表面侧，因此可沿脑膜，室管膜下或胼胝体扩展生长。在CT上表现为高密度肿块，MRI表现为T1低信号，T2高/等/低信号，明显弥散受限，病灶周围有明显的血管源性水肿，增强后均匀或不均匀强化，可有出血，坏死信号，钙化罕见。与原发性中枢神经系统淋巴瘤相比，更容易出血和坏死（图5）。
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图 5 4岁，男孩，EB病毒相关弥漫大B淋巴瘤，累及中枢神经系统（a）头颅CT平扫；（b）～（g）分别为头颅MR的T1WI、T2WI、T2FLAIR、DWI、ADC及T1增强序列。头颅CT平扫左顶叶见稍高密度团块影，病灶周围可见水肿带；MR见左顶叶病变区脑回肿胀，病灶呈环状短T1信号，T1短信号环FLAIR高信号，弥散受限，并强化；环状信号中心区呈稍长T1信号，T2呈不均匀等/高信号，T2FLAIR呈低信号，无弥散受限，无强化。提示为恶性病灶中心区存在的坏死区。Figure 5. A 4-year-old boy was diagnosed as EBV-associated diffuse large B lymphoma involving central nervous system恶性程度低的肿瘤位置更偏向于脑深部位置或脊髓，增强后轻度强化，恶性程度高的病变位置更表浅，强化明显。播散性脑膜或脑室转移不多见，MRS表现为Cho峰升高，NAA峰减低，Cho/NAA比值增加，有时可见乳酸峰。磁共振灌注rCBV较正常脑实质低，呈低灌注。ADC在评估对化疗的反应中特别有用，ADC值增加到正常脑的ADC值以上预示效果良好[18-19]。
3.2.4 T/NK淋巴瘤
T/NK淋巴瘤（T-and NK-cell non-Hodgkin lymphoma）是一类相对罕见的非何杰金淋巴瘤。在美洲中部、南部以及亚洲人群发病率较高，据统计其在美国发病率约为0.65/100000，侵袭性强，并经常合并噬血细胞综合征，是导致ENKTL患者死亡的主要原因[1,3,20]。
T/NK细胞淋巴瘤多属结外型淋巴瘤，与EBV感染相关，EBER原位杂交检测有80％～100％ 患者感染呈阳性。分为鼻型、非鼻型和播散型。鼻型NK/T细胞淋巴瘤最常累及鼻腔、鼻咽、口咽、咽淋巴环和上呼吸道；非鼻腔NK/T细胞淋巴瘤累及皮肤、胃肠道、睾丸等部位，值得注意的是，非鼻NK/T细胞淋巴瘤的部位也是鼻NK/T细胞淋巴瘤在晚期扩散的部位，因此，对于非鼻腔NK/T细胞淋巴瘤，应排除鼻腔受累；播散性NK/T细胞淋巴瘤累及多个器官，可能出现白血病期。
NK/T细胞淋巴瘤临床主要表现为鼻或面中线进行性、破坏性病变，可累及上颚和眼眶，除鼻部外，还可影响皮肤、呼吸道和胃肠道。T/NK淋巴瘤恶性程度高、侵袭性强，预后较差，而且没有确切的最佳治疗方案[20-21]。
NK/T淋巴瘤影像学表现为鼻腔中线区明显骨质破坏伴软组织肿块，可以累及鼻腔及上颌窦、筛窦、牙槽骨、硬腭、眼眶、鼻咽部、颞下窝、翼腭窝等。肿瘤密度均匀或不均匀，实性成分有强化。MR信号欠均匀，以T1 WI低或等信号，T2WI等信号为主（图6）。非鼻NK/T细胞淋巴瘤可以发生在任何部位，表现为软组织肿块（图7和图8）。
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图 6 11岁，男孩，鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤（a）和（b）副鼻窦CT平扫轴面及冠状面；（c）和（d）鼻窦MR T1WI及T1WI增强序列。鼻窦CT可见颌面及眶周软组织弥漫肿，边界不清，左侧眶周病变重；左侧鼻腔，左侧鼻窦粘膜软组织增厚；左侧眶壁，左侧上颌窦，鼻中隔，左侧鼻甲骨破坏。病变向左侧眶内延伸，左眼球外凸。MR显示病变呈等T1稍长T2信号，明显强化。Figure 6. A 11-year-old boy was diagnosed as Nasal extranodal NK/T cell lymphoma![]()
图 7 2岁，男孩，EBV相关性T细胞性淋巴瘤腹部CT增强。（a）和（b）为CT轴面，可见肝脏实质内，肝门区，脾脏，肾脏多发瘤灶，轻度强化，强化程度较周围实质脏器程度减低。Figure 7. A 2-year-old boy was diagnosed as EBV associated T-cell lymphoma![]()
图 8 女孩，8岁，EBV相关T细胞淋巴组织增殖性疾病胸部CT增强。两肺散在结节影及团片影，部分病灶内可见含气支气管穿行。纵隔、气管隆突、肺门淋巴结肿大；双侧胸腔积液；腹部层面肝脾大。Figure 8. A 8-year-old girl was diagnosed as EBV-associated T cell lymphoproliferative disease3.2.5 淋巴瘤样肉芽肿病
淋巴瘤样肉芽肿病（pulmonary lymphomatoid granulomatosis，PLG）是EB病毒相关性淋巴组织增生性疾病，组织学上表现为坏死性肉芽肿和坏死性血管炎伴异形淋巴样细胞浸润。临床罕见。PLG虽为系统性肉芽肿病，但分类介于良性的淋巴增生性疾病和恶性的淋巴瘤之间，超过三分之一的患者发生肺外浸润，尤其是皮肤和神经系统浸润，可发展为恶性淋巴瘤，且临床进展呈侵袭性，常伴有免疫或系统性疾病，如胆汁性肝硬化、结节病、溃疡性结肠炎、淋巴造血系统疾病、干燥综合征及类风湿关节炎。临床表现为非特异性症状，包括发热、持续性咳嗽、呼吸困难、胸闷、体重减轻、心神不安和疲劳等全身症状，也可出现皮肤、中枢神经系统和肾受累的症状[22-23]。
肺内PLG影像学表现与肺内淋巴瘤表现相似，表现为肺部结节和肿块影，沿支气管血管束或胸膜下分布为主，可跨肺叶生长，这点与肺炎可鉴别，边缘模糊肿块中央密度可减低，边缘可呈磨玻璃影或毛刺影。增强后瘤灶中心可见无强化坏死区，边缘呈环形强化。纵膈肺门可见增大淋巴结影（图9），影像学上与肺内淋巴瘤，各种感染性疾病、血管炎、肺癌等难以鉴别。
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图 9 4岁，男孩，EBV相关淋巴瘤样肉芽肿胸部CT平扫可见双肺散在小结节影，边缘略呈分叶状，双肺野外带为著，右肺舌叶可见团片影，内见含气支气管穿行征象。肺门淋巴结略增大。Figure 9. A 4-year-old boy was diagnosed as EBV-associated lymphoma granuloma3.2.6 鼻咽癌
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是最常见的起源于鼻咽粘膜的原发性恶性肿瘤。鼻咽癌的发生与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。亚洲人群发病率高，成人多见，儿童罕见[24]。
NPC有多种组织学分型，角质化鳞状细胞癌，非角质化癌和基底样鳞状细胞癌，其中非角质化癌和基底样鳞状细胞癌与EBV具有明显相关性，儿童鼻咽癌与EBV感染高度相关。鼻咽癌病人血清学可以检查到EBV相关IgA抗体，鼻咽癌组织会检测到EBERs、BART microRNAs（EBV-encoded BART microRNAs）、EBNA1、LMP1、LMP2，这些均证明EBV在其发生进展过程中起重要作用[25]。
儿童NPC平均发病年龄为13岁，男童发病率高于女童。组织病理类型多为未分化型、WHO Ⅲ 级。鼻咽癌早期通常表现为非特异性鼻塞，鼻出血或中耳乳突梗阻性症状，如传导性耳聋，乳突炎等，易被忽略。当瘤体增大明显，颈部出现无痛性肿块，并侵犯到邻近组织如出现颅神经麻痹，甚至复视和眼球突出时才会被延迟诊断。
NPC起源咽隐窝，瘤灶较小时病变局限于鼻咽部咽基底筋膜内，与突出的腺样体组织难以区分，在影像学上仅表现有局部咽环淋巴结增大，及轻度的咽隐窝变浅，随着瘤体的增大，鼻咽腔内可见软组织肿块，肿瘤的MR呈等T1信号，T2及T2压脂信号较高，增强后瘤灶及邻近增大的淋巴结通不均匀强化（图10）。通常会伴有中耳乳突阻塞这一间接征象。肿瘤可以向任何方向延伸侵蚀，向颅底生长，可累及枕骨斜坡、破裂孔、卵圆孔、海绵窦和颞骨，引起骨破坏，并向颅内侵犯，可以通过MR增强扫描观察颅底脑膜受累情况[26]。
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图 10 12.5岁，男孩，慢性活动性EBV感染伴非角化型鼻咽癌鼻咽部MR检查。（a）T1压脂序列，（b）弥散序列，（c）T1压脂增强序列。左侧鼻咽部可见等T1信号占位，弥散受限，增强后明显强化，并颈部咽旁间隙，肌间隙多发增大淋巴结。Figure 10. A 12.5-year-old boy was diagnosed as chronic active EBV infection with non-keratinized nasopharyngeal carcinoma3.2.7 移植后淋巴增殖性疾病
在所有接受移植的患者中，移植后淋巴增殖性疾病（post transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）的发生率不超过2％，儿童移植后发病率稍高。通常发生在移植后的1个月到7年，高峰发病时间是移植后1年和移植后4～5年。大多数PTLD源于EBV阳性的多克隆B细胞，从良性淋巴增殖性病变到高度恶性非霍奇金淋巴瘤[27-29]。
临床表现异质性明显，从发热和不适的流感样症状到暴发性全身疾病，也随发病部位不同表现各异。结外受累比结内受累常见，常发生在肝脏、小肠、肺、胰腺、肾脏、中枢神经系统、皮肤等部位。
影像学表现类似于发病部位的原发性淋巴瘤，发生在实质脏器的病变通常呈结节状，CT呈等/稍低密度，MR弥散受限，轻度强化；发生在肠管的淋巴增殖性病变可见肠壁增厚、僵硬、管腔扩张或狭窄，注意是否有肠穿孔征象；发生在肺内的病变通常表现为等密度的结节，中间可见支气管穿行；发生在脑内的病灶影像学表现类似于原发性中枢神经系统淋巴瘤，瘤周水肿重，并瘤灶内出血坏死常见，瘤灶呈低灌注；发生在结内的淋巴增殖性病变现为淋巴结分布区的肿块或淋巴结增大，以纵膈及腹膜后常见。
3.2.8 神经胶质瘤
神经胶质瘤是中枢神经系统的致命恶性肿瘤，约占恶性原发性脑肿瘤的75％，其中绝大多数是胶质母细胞瘤（glioblastomas，GBMs）。EBV被认为在神经胶质瘤的发展中起重要作用[30]。研究显示，在GBMs患者中可以检测到异常表达miRNAs的宿主细胞，在GBMs脑组织中可以检测到EBV，在血浆中检测到EBV RNA/DNA、miRNAs和蛋白质，并EBV滴度明显高于对照组。研究显示EBV感染可降低miR-122表达，而miR-122在中枢神经系统中发挥肿瘤抑制作用，因此，miR-122表达减低，可诱导肿瘤进展[30-31]。
3.2.9 EBV相关平滑肌肉瘤
EBV相关平滑肌肉瘤（smooth muscle tumors，SMTs）是一种比较罕见的肿瘤，主要发生在HIV感染的儿童中，在儿童HIV感染相关肿瘤中居第2位。除HIV感染外，在器官移植及先天性免疫缺陷个体中也可发生EBV相关SMTs[32]。
EBV感染率高，可累及全身多系统，引起相应的临床症状。EBV相关性肿瘤性病变仅仅是EBV感染引起的一大类别疾病，单纯性肿瘤病灶在影像学上与非EBV相关淋巴增殖性病变或淋巴瘤相比，尚缺乏特异性征象，目前是影像学面临的一大困境，需要更多的临床数据积累及人工智能影像学研究，提高影像学诊断和鉴别诊断的能力。
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图 1 ADCn、PSAD及两者联合诊断PCa的ROC曲线
Figure 1. ROC curve of PCa diagnosis of ADCn, PSAD and their combination
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图 2 男，64岁，前列腺增生患者，PSA 6.8 ng/mL，PSAD 0.17 ng/mL·cm3，PI-RADS v2.1评分3分
Figure 2. A 64-year-old man with prostatic hyperplasia. PSA 6.8 ng/mL, PSAD 0.17 ng/mL·cm3, PI-RADS v2.1 score 3 points. A stripe of low signal in the right transitional band of the prostate is visible on T2WI
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图 3 男，56岁，前列腺癌患者，PSA 5.2 ng/mL，PSAD 0.28 ng/mL·cm3，PI-RADS v2.1评分3分
Figure 3. A 56-year-old man with prostate cancer. PSA 5.2 ng/mL, PSAD 0.28 ng/mL·cm3, PI-RADS v2.1 Score 3 points
表 1 前列腺MRI扫描具体参数
Table 1 Specific parameters of prostate MRI scans
扫描序列 TR/ms TE/ms Fov/mm 层厚/mm 矩阵 层间距/mm 横断位T1WI 850 20 250×220 4 224×380 1 横断位T2WI 4000 110 250×220 4 224×380 1 矢状位T2WI 3000 110 240×220 4 240×160 1 横断位DWI 6000 76 290×240 4 128×128 1 DCE-MRI 5.28 1.35 220×220 4 240×330 1 
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表 2 各变量在PCa组和非PCa组间差异比较
Table 2 Comparison of the differences in variables between the PCa and non-PCA groups
项目 组别 统计检验 PCa组 非PCa组 t/Z P 例数 20 38 − − 年龄/岁 67.60±10.78 67.84±7.37 -0.101 0.021 PSA/（ng/mL） 7.15±2.17 6.39±1.75 1.45 0.052 PSAD/（ng/mL·cm3） 0.28（0.23，0.31） 0.18（0.14，0.24） -3.89 <0.001 ADCn 0.52（0.47，0.57） 0.69（0.64，0.78） -4.36 <0.001 注：表中括号内数字为第 25 百分位数和第 75 百分位数。
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表 3 ADCn、PSAD及两者联合的灵敏度、特异度、最佳阈值及AUC的比较
Table 3 Comparison of sensitivity, specificity, optimal threshold, and area under the AUC of ADCn, PSAD, and their combination
观察变量 AUC 95％CI 灵敏度/％ 特异度/％ 约登指数 阈值 标准误差 P ADCn 0.849 0.730，0.929 85.2 81.6 0.666 0.588 0.051 <0.001 PSAD 0.813 0.688，0.903 85.0 78.4 0.534 0.211 0.055 <0.001 ADCn+PSAD 0.962 0.876，0.995 90.0 89.5 0.795 0.373 0.021 <0.001
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表 4 ADCn、PSAD及两者联合的受试者工作特征曲线（ROC）比较
Table 4 Comparison of ROCs of ADCn, PSAD, and their combination
观察变量 ADCn PSAD ADCn+PSAD ADCn − 0.664/0.434 0.012/2.524 PSAD 0.664/0.434 − 0.004/2.863 ADCn+PSAD 0.012/2.524 0.004/2.863 − 注：表中数字为不同变量之间ROC比较P/Z的结果，前者为P值，后者为Z值。如0.012/2.524即为ADCn与ADCn+PSAD之间的AUC比较，P值为0.012，Z值为2.524。
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