正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）是一种分子影像技术，具有无创、高生化灵敏度等特点，在探索重大疾病、新药开发等方面具有重要作用。传统的PET系统采用模数混合方式采集数据和硬件符合系统获取符合事件，通常遵循整体设计理念，系统各部分之间相互耦合，限制了其灵活性、可扩展性和可升级性，为了弥补某些应用场景中部分关键指标的不足，总需要进行系统的重新设计和开发，造成了大量时间和金钱成本^[1]。

本团队提出的多电压阈值（Multi-Voltage Threshold，MVT）方法通过设置若干可编程的阈值，通过简单的硬件就可实现闪烁脉冲的精确采样，避免了模数混合方式^[2-3]。基于MVT方法开发的模块化数字探测器，仅完成信号采样及传输，信号拟合、事件符合、数据校正、图像重建、图像处理、数据分析等过程全部在上位机进行，实现了源头数据精确采样，在系统计数率上有较大提升^[4]的同时避免了传统PET系统复杂的硬件符合电路，使得PET系统软、硬件部分解耦，实现“硬件极简化”，可以像“乐高”一样轻易搭建不同结构的PET系统而无需改动硬件，只需软件层面适应性修改系统几何即可实现成像^[3]。

随着PET技术的不断发展，其逐渐扩展到越来越多的新领域中，例如针对质子治疗在线在束监测应用，需要PET系统具有良好的能量分辨率^[5]和计数率性能，且使用专用的几何结构以避免对束流辐照的干扰^[6-9]；针对脑部进行的从神经科学到临床应用的各种研究中，为了能够看到更精细的脑部结构和更多的功能反应，需要PET系统具有更好的空间分辨率或更高的灵敏度^[10]；针对植物的PET成像中，需要长轴向、变径向的小型化、可移动PET系统^[11]，以适应多种环境中处于不同生长周期的植物成像等。传统PET系统面对上述新领域提出的新需求，需要较长的开发周期和较高成本；基于模块化探测器的全数字PET系统，能大大减少开发周期和金钱成本，为更多特殊应用提供了可能性。

本文介绍了近年来基于全数字PET探测器，面向质子治疗在线在束监测、植物成像、人类及动物脑部成像等特殊应用领域，研发的性能各异的成像专用PET系统，并进一步探讨全数字PET系统的发展趋势。

1.   面向质子治疗在线在束监测PET成像

2020年，世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer， IARC）发布的2020年最新全球癌症统计数据显示^[12]，2020年估计有1930万新发癌症病例、死亡人数1000万，全球癌症情况不容乐观。质子治疗凭借其独特的物理特性，将大部分能量沉积在轨迹末端的布拉格峰区，减少了对正常组织的损害，在癌症治疗中具有显著优势，相比于光子放疗具有更好的剂量一致性和较低的总沉积能量，近年来接受质子治疗的患者数量显著增加^[13-15]。然而，质子范围仍存在严重不确定性，这可能导致关键器官损伤，所以常采用设置安全裕度的方式，牺牲部分治疗效果以保障安全性^[16]，因此亟需开发面向质子治疗监测的系统，实现精准质子治疗。

PET通过探测质子与靶体发生非弹性核反应产生的正电子核素验证质子束的作用范围，经过数十年的发展，已成为临床实践中应用最多的监测技术^[17]。根据质子治疗头与PET系统的相对位置，可以分为off-line PET、in-room PET和in-beam PET三种模式^[18]。off-line PET和in-room PET受到正电子核素衰变、生物冲刷效应等影响，降低了其准确性，但在in-beam PET中这些影响可以忽略不计^[19]。

基于回旋加速器的in-beam质子治疗射程验证通常采用束流关闭后的信号，不仅损害了in-beam PET的实时性，也丢失了大量可用信号，影响了其准确性^[20]。但是要实现在线在束（in-beam beam-on）监测质子束射程，面临着信号短时间高爆发及瞬发伽马、中子等次级粒子构成的大量背景噪声，这要求PET系统有良好的能量分辨率^[5]和计数率性能，并且需要专用算法以去除大量背景噪声。

本团队基于采用MVT技术的全数字PET探测器，成功研发质子治疗专用全数字PET原型机^[21]（图1）。基于该探测器的快速采样和数据传输，系统拥有很好的计数率，在束期间实际测量的平均计数率为4.85 Mcps^[20,22]。考虑到原位集成的便携性以及避免系统部件对束流的干扰，系统采用平板设计，使得容易调整系统的成像视野大小；在算法方面，开发基于噪声物理特性的射频相位（radio frequency delta time，RfDt）^[17]去噪方法，成功抑制在束期间的背景噪声，提升了在线在束PET成像质量。

图  1  质子治疗专用全数字PET原型机^[21]

Figure  1.  All-Digital proton-therapy PET prototype^[21]

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该系统原位安装在林口长庚纪念医院质子暨放射治疗中心的治疗床上，进行了水假体、小鼠和大鼠实验验证，研究原始束和笔形束的在束成像情况。图2显示首次利用全数字PET获取的不同能量质子束辐照水假体、小鼠和大鼠的在束PET成像结果，该结果显示利用全数字PET可在在束情况下获取高质量成像结果，并且无论是在假体还是动物实验中，在束估计的诱导活度分布的宽度比离束时小^[17,20]。

图  2  质子束辐照水假体及动物的活度分布图，第1行为在束成像结果，第2行为离束成像结果，第3行为图中黑色虚线范围内沿束流方向的平均一维活度分布，红色曲线代表在束一维活度分布，蓝色曲线代表离束一维活度分布，束流在图中从右向左入射^[17]

Figure  2.  Induced activity reconstruction irradiating a phantom (uniformly filled with water), mice, and rats. The first, second, and third rows present the beam-on imaging results, beam-off imaging results, and average one-dimensional activity distribution along the beam direction within the black dashed line in the figures, respectively. The red and blue lines represent the beam-on and beam-off settings. The beam was irradiated from right to left in the figures^[17]

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以上实际结果充分说明全数字PET在在线在束监测方面的可行性和优越性。

2.   脑部专用PET成像

随着预期寿命的增长，包括痴呆症在内的衰老相关疾病的发病率快速上升，如果缺乏有效的治疗方法，预计在2050年将有1.315亿痴呆症患者；阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是痴呆症最常见的病因，估计占总病例数的60％～80％^[23-24]。

PET被用于AD的诊断^[25-27]，虽然PET与其他成像方式相比具有较高的特异性和敏感性，但因其分辨率限制且特定扫描时间探测到的符合事件数目较少，导致其图像信噪比（signal-to-noise ratio，SNR）较低^[28]。要获取高信噪比图像，可通过提升PET成像系统的灵敏度实现，这可通过增加立体角覆盖范围达到^[29]。目前，研究者大致通过3种方式提升立体角覆盖范围，第1种是将圆柱形PET系统的直径缩小^[30-31]，第2种是设计适应成像部位形状的紧凑型结构^[28,32-34]，第3种是扩大轴向视野（field of view, FOV）^[35]。对于脑部成像，采用前两种方案更具优势。

基于MVT探测器带来的高计数、模块化特性，本团队设计两种高灵敏度脑部专用PET成像系统。脑部专用全数字PET系统通过将圆柱形PET系统直径减小至375 mm^[29]以提升系统灵敏度，头盔式全数字PET系统结构设计顺应头部解剖学特征，更贴合脑部形状，有效提高了系统灵敏度^[36]。

2.1   脑部专用全数字PET

本团队采用基于MVT技术的模块化探测器，搭建脑部专用全数字PET（图3）。该系统探测器采用6×6硅酸钇镥（lutetium yttrium oxyorthosilicate, LYSO）闪烁晶体阵列，单根晶体条尺寸为3.95 mm×3.95 mm×20 mm，LYSO晶体阵列与硅光电倍增器通道间1︰1耦合，8个探测器头和4个MVT读出板构成；采用44个探测器构成直径为375 mm，轴向长度为201.6 mm的PET系统^[29]。

图  3  脑部专用全数字PET探测器及原型机^[29]

Figure  3.  All-Digital PET detector for All-Digital brain PET and All-Digital brain PET prototype^[29]

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由于并没有针对脑部专用PET的检测标准，所以对小动物PET和临床PET的美国国家电气制造商协会（National Electrical Manufacturers Association, NEMA）检测标准进行适应性修改以测试脑部专用全数字PET^[37-38]，最终测得在活性为6.57 kBq/mL时，最大总计数率为（731$ \pm $6）kcps，最大噪声等效计数率（noise equivalent count rate，NECR）约为（73$ \pm $6）kcps；在FOV中心20 mm区域内，最大绝对灵敏度为（5.8447$ \pm $0.0007）％；FOV中心处使用滤波反投影算法获得空间分辨率约为3.3 mm半高全宽（full width at half maximum，FWHM），采用结合点扩散函数的三维有序子集期望最小化算法，在FOV中心处轴向、径向和切向空间分辨率约为1.65 mm FWHM、1.7 mm FWHM和1.8 mm FWHM^[29]。

该系统在中山大学附属第一医院安装，投入使用仅3个多月，就在零维护的情况下完成280多例复杂脑部成像，系统性能稳定^[39]。该系统所得PET图像与意大利罗马Policlinic tor vergata核医学中心的Siemens biograph PET/CT所得氟代脱氧葡萄糖（2-deoxy-2-[¹⁸F]fluoro-D-glucose，FDG）PET图像如图4所示。直观上看，相比Siemens biograph PET/CT的图像（图4（a）～图4（c）），脑部专用全数字PET所得图像（图4（d）～图4（f））的脑沟回层次更清晰、脑室区分更明确、核团分辨更清晰^[40]。

图  4  FDG PET图像^[40]

Figure  4.  FDG PET images^[40]

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2.2   头盔式全数字PET

本团队设计并搭建顺应头部解剖学特征的头盔式全数字PET。该系统采用半球形设计，更贴合脑部形状，增加了信号接收的立体角覆盖范围，有效提升系统灵敏度；为了适应不同病人的身高，系统加入垂直升降系统，提升了系统开放性，不再局限于传统PET系统固定的扫描体位，增加了系统应用场景。图5为头盔式全数字PET原型机。

图  5  头盔式全数字PET原型机

Figure  5.  All-Digital helmet PET prototype

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经测试，头盔式全数字PET最高绝对灵敏度为5.97％；放射性活度为120 kBq/mL时，总计数率达到峰值约为2 000 kcps；在放射性活度为78 kBq/mL时，NECR达到峰值为273 kcps；与helmet-neck PET^[32]相比，头盔式全数字PET实现了较高的灵敏度和计数性能，充分体现了头盔式全数字PET的技术优势^[36]。目前，该系统已在华中科技大学同济医学院附属同济医院安装，并且已完成50余例成像。

图6为68岁女性，采用Florbetapir（AV-45，商品名Amyvid）示踪剂的脑内淀粉样蛋白的成像结果，可以明显看到PET阳性影像学典型特征^[41]。

图  6  68岁女性，采用AV-45示踪剂的脑内淀粉样蛋白的成像结果

Figure  6.  Amyloid imaging in the brain using an AV-45 tracer in a 68-year-old woman

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3.   植物PET成像

粮食安全是世界和平与发展的重要保障^[42]。但全球气候变化、自然资源枯竭以及人为活动导致农作物产量下降，威胁到粮食安全。植物胁迫检测被认为是提高全球作物产量的最关键领域之一。目前，可通过遥感、荧光显微镜、核磁共振、PET扫描等方法进行成像。遥感成像是大面积植物研究的首选，但只能进行定性研究，无法获取定量信息；荧光显微镜和核磁共振方法有在长期观察过程中破坏样本、灵敏度低等缺点；PET成像可解决以上问题，能对植物体内养分和水分的动态流动进行非侵入式三维可视化，对早期压力评估至关重要^[11,43-45]。

但是一系列技术瓶颈限制了PET在植物胁迫观测领域的推广。首先，植物的功能和代谢机制取决于光照、温度和湿度等因素，这些都需要在环境条件可控的植物房中获取，所以需要PET系统可以方便地移动到不同的植物房中；其次，针对植物的PET扫描需要垂直进行，这要求系统有足够的FOV；最后，根据实验方案的不同，待测植物的高矮粗细不一，形状大小各异，需要扫描仪拥有细长的椭圆形几何结构且可适应性改变^[11]。

基于以上特殊需求，本团队设计了结构可变便携式植物PET。该系统由两个直径为83.4 mm、轴长为100.8 mm的可移动半圆柱组成，两半圆柱间距最长可达40 mm。在GEANT4（geometry and tracking）仿真框架模拟该系统，测得最大的峰值灵敏度为（41.091±0.004）％；最大的总计数率为活性是157.19 kBq/μl时，为（3690.27$ \pm $2.81）kcps。基于此，进一步探索了该系统的便携潜力，设计了小型化方案，由两个直径为30.5 mm、轴长为45.6 mm的可移动半圆柱组成，采用横截面为1 mm×1 mm的晶体，晶体长度分别设置为13 mm、16 mm和20 mm以寻找最优情况，与常规系统拥有同样的晶体数；在GEANT4仿真框架模拟该系统，测得最大的峰值灵敏度为（12.861±0.027）％，当晶体长度从13 mm扩增到20 mm时，灵敏度增加了约50％；最大的总计数率为活性是353.68 kBq/μl时，其为（301.55$ \pm $0.77）kcps^[11]。两系统示意图如图7。

图  7  植物全数字PET结构示意图^[11]

注：（a）PET在农业中的应用受实验、操作和技术的限制；（b）本团队提出的由两个可移动半圆柱组成的变结构、便携式植物全数字PET概念图；（c） b中结构的小型化设计。

Figure  7.  Structure diagram of All-Digital plant PET^[11]

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此外，还对Derenzo假体以及植物假体进行了仿真，成像结果如图8。

图  8  Derenzo假体及植物假体仿真成像结果^[11]

注： （a）～（c）Derenzo 假体沿系统径向偏移FOV中心 -4.5 mm、0 mm、+4.5 mm的成像结果；（d）植物假体茎部PET图像。

Figure  8.  Simulation imaging results of Derenzo phantom and plant phantom^[11]

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4.   面向清醒活动目标的 “双动态” PET成像

通过小动物PET对各种生物过程进行成像，已经广泛用于研究药物的生物分布和随着时间推移的疾病进展^[46]。传统的小动物PET成像通常采用麻醉或器具束缚使动物在FOV中心保持静止，以获得无运动伪影的图像。但是研究表明，对动物进行麻醉或束缚都会影响其生理活动。麻醉剂会改变诸如脑血流、体温和心率等生理参数来干扰几种正电子示踪剂的吸收，束缚的压力也会影响 ¹⁸F-FDG和 ¹¹C-raclopride等放射性示踪剂的代谢^[47]。考虑到以上干扰因素，为了能够准确真实地反映动物脑组织活动的正常状态，研究者们期望能够对清醒且自由移动动物进行动态PET扫描，实现动物脑功能高空间分辨、高时间分辨的动态观测，为脑功能研究提供更加客观、精细的信息。

要实现对“动态目标的动态成像”，就要解决空间动态成像和时间动态成像两方面的问题，对PET系统性能及结构提出了新要求。首先，在PET扫描过程中测量动物头部位置及姿态，提取空间映射信息进行空间坐标变换，实现运动目标与投影数据的相对静止，达到空间动态成像；其次，要求PET系统拥有高计数率和大探测立体角提升PET系统灵敏度，满足短时间、高数据，达到时间动态成像；最后，基于小动物研究应用需求确定系统几何结构，搭建四平板矩形探测系统，可针对不同应用研究采用的不同尺寸实验器材，灵活修改系统FOV，保证在不同实验中系统总处于最佳状态，且便于与运动追踪系统进行耦合，减少拍摄死角。目前系统仍处于开发阶段，图9显示了本团队目前搭建的四平板全数字PET、四相机位姿测量系统及可获取响应深度信息（depth of interaction, DOI）的探测器数据采集及测试平台。

图  9  “双动态”全数字PET各部分测试原型机与DOI探测器数据采集及测试平台^[48]

Figure  9.  All-Digital bi-dynamic PET instrument prototype of each part and DOI detector data acquisition and test platform^[48]

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为实现高空间分辨和高计数率，满足时间动态成像需求，及解决四平板PET结构带来的严重视差效应引起的图像失真问题，本团队开发了DOI探测器及结合DOI信息的图像重建算法。本团队通过随机森林算法实现了仅使用单端能量即获取DOI信息，在两个3 mm×3 mm×20 mm、4个侧表面由1500目锆石砂粗化的LYSO：Ce 闪烁晶体中进行测试，获取的最佳平均DOI分辨率为2.11 mm^[48]。

本团队开发基于几何权重的DOI重组算法^[49]，实现原始投影数据的重定位与再分配，利用DOI信息校正了视差效应。本团队在仿真的四平板PET中进行Derenzo假体成像实验，无DOI信息的投影数据采用蒙特卡洛仿真构建的系统响应矩阵进行重建，重建图像如图10（a）所示；结合DOI信息（2 mm DOI分辨率）的投影数据使用Ray-Tracing系统响应矩阵进行重建，重建图像如图10（b）所示。成像结果表明，结合DOI信息后，图像形变问题基本消除，有效提升了四平板PET重建图像质量。

图  10  重建图像对比

Figure  10.  Comparison of reconstructed images

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为实现空间动态成像，本团队实现了基于四相机的位姿信息获取算法及基于投影数据的空间映射算法。对于刚性运动的物体，基于尺度不变特征变换算法从相机采集图像中提取二维特征点并进行匹配，将匹配点进行三角化，转化为空间中三维特征点，并加入特征点数据库；从后续图像中提取的特征点与数据库中的特征点进行匹配以计算最优位姿解，最终获取旋转矩阵${\boldsymbol{R}} $和平移矩阵${\boldsymbol{T}} $以描述目标的运动^[50]。

获取运动信息后，结合每个投影数据的空间信息（捕获该投影数据的晶体）、时间信息（投影数据的探测时间）、运动信息，将其变换至初始位置，重新定位响应线（line of response, LOR），实现投影数据的空间映射；但是以上投影数据空间映射方法会导致数据丢失，使重建图像中存在伪影，通过计算LOR移出探测范围的时间比例可对丢失的数据进行部分恢复^[51-52]。本团队在交错结构的四平板PET中进行仿真，模拟了假体的静止、离散运动以及连续运动。在数据处理时利用伽马光子在晶体中的沉积位置以校正视差效应，并剔除了随机符合事件和散射符合事件，实验结果如图11所示^[53]。运动校正算法可以有效消除在扫描过程中由假体运动带来的运动伪影，在仿真中实现了运动目标的空间动态成像。

图  11  静态成像、运动校正后的离散运动成像、运动校正后的连续运动成像的重建图像对比^[53]

Figure  11.  Comparison of reconstructed images: motion-free imaging, motion-corrected discrete motion imaging, and motion-corrected continuous motion imaging^[53]

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5.   结论

随着PET应用场景的深入和拓宽，PET系统将向着专用、定量的方向持续发展，对应用专用PET系统的需求增长。传统PET系统各部分相互耦合，面向特殊应用的PET系统开发周期长，成本大。基于MVT采样方法开发的模块化全数字PET探测器实现了软硬件解耦，缩短了PET系统的开发周期、降低了成本，便于开发应用专用PET系统。

本团队面向各种特殊应用研发了一系列应用专用全数字PET。面向质子治疗在线在束监测研发的质子治疗专用全数字PET，为在线在束高质量成像提供了技术路线和方案，后续将实施在束监测临床实验，逐步构建全数字PET临床质子治疗范围验证标准流程。面向脑部成像研发的脑部专用全数字PET以及头盔式全数字PET，具有高灵敏度，可实现高质量成像，后续将持续进行科学研究及临床应用，辅助医生进行AD、帕金森等疾病的研究及临床诊断。面向植物科学领域研发的植物全数字PET，将应用于植物动态成像，为理解植物在干旱、盐碱等逆境下糖、碳和水分代谢与运输机制提供新数据。面向清醒活动动物脑部成像研发的全数字PET，将实现动物脑功能正常状态下的动态变化观测，可为AD等疾病机制及病理研究提供新数据，为研究动物行为、情绪反应与大脑功能性响应之间的同步关系提供新技术。

此外，基于全数字模块化探测器带来的性能优势，本团队将开发诸如术中全数字PET、儿科专用全数字PET、放疗导航专用全数字PET等新型应用专用全数字PET，持续发展“人无我有”的应用专用系统，将PET从诊断推向治疗，最终实现实时治疗引导，实时评估和实时治疗干预，实现精准治疗。

致谢：感谢Nicola D’Ascenzo教授及周峰博士生对本文的支持。